Síntese de derivados fluoroquinolônicos e estudos visando a obtenção de beta-lactamas, potenciais agentes antibacterianos

Este trabalho descreve a busca por novas drogas antituberculose e foi dividido em dois capítulos. O capítulo 1 descreve a síntese e avaliação biológica de 20 novos derivados fluoroquinolônicos. As modificações estruturais foram focadas na posição C7 do núcleo quinolônico e foram investigadas duas di...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2010
Main Author: Saraiva, Mauricio Frota lattes
Orientador/a: Almeida, Mauro Vieira de lattes
Co-advisor: Souza, Marcus Vinícius Nora de lattes
Banca: Alves, Rosemeire Brondi lattes, Alves, Ricardo José lattes, Silva, Adilson David da lattes, Couri, Mara Rubia Costa lattes
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Programa: Programa de Pós-graduação em Química
Department: ICE – Instituto de Ciências Exatas
Assuntos em Português:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/4458
Resumo Português:Este trabalho descreve a busca por novas drogas antituberculose e foi dividido em dois capítulos. O capítulo 1 descreve a síntese e avaliação biológica de 20 novos derivados fluoroquinolônicos. As modificações estruturais foram focadas na posição C7 do núcleo quinolônico e foram investigadas duas diferentes abordagens. Na primeira a substituição de grupos diamino presentes na estrutura da gatifloxacina ou moxifloxacina por 1,2-etanodiamina ou 1,3-propanodiamina N- alquiladas forneceu 12 novos compostos lipofílicos. Esses análogos fluoroquinolônicos foram preparados pela reação do difluoreto 13 com diferentes N-alquil-1,2- etanodiamina ou N-alquil-1,3-propanodiamina. A avaliação biológica in vitro contra o M. tuberculosis demonstrou que o composto 23 foi mais ativo que a moxifloxacina, a qual está atualmente em fase III de testes clínicos contra tuberculose. Afim de aproveitar o amplo espectro de atividade apresentado pelas fluoroquinolonas, os 12 derivados N- alquilados foram avaliados contra 15 outras linhagens de bactérias, incluindo espécies Gram-negativas e Gram-positivas de importância clínica e microbiológica. Os compostos 23 e 22 foram 10 e 16 vezes, respectivamente, mais ativos que a droga de referência gatifloxacina contra o M. Lentus. Contra o S. aureus os derivados 23 e 24 foram duas vezes mais ativos. Uma outra abordagem foi baseada na síntese de novos análogos da cipro-, gati- e moxifloxacina possuindo uma unidade carboidrato acoplada a essas fluoroquinolonas, seja através da amina livre das mesmas, seja pela condensação de diaminoaçúcares com o difluoreto 13. Nesta parte do trabalho a irradiação por micro ondas forneceu reações mais limpas, melhores rendimentos e menores tempos de reação que o uso do aquecimento convencional. A avaliação da ação desses compostos contra o M. tuberculosis foi realizada e, a fim de racionalizar a atividade observada, cálculos teóricos foram investigados para a cipro-, gati-, moxifloxacina e para os compostos 35 e 39. O capítulo 2 apresenta os resultados da pesquisa realizada no Institut de Chimie des Substances Naturelles-Centre National de la Recherche Scientifique (ICSN- CNRS)-França como parte do estágio doutoral. Esta parte descreve o desenvolvimento de uma nova rota sintética objetivando a síntese de novos derivados β-lactâmicos. Esta estratégia foi baseada na aziridinação intramolecular por transferência de nitreno do 5- O-sulfamoilbutenolídeo 57 catalisada por ródio, para fornecer o composto tricíclico 58. A abertura do anel aziridino foi realizada com várias aminas e solventes e os resultados foram otimizados fornecendo, em bons rendimentos, produtos de abertura regiosseletiva. A abertura do anel lactônico foi alcançada utilizando apenas metanol. A proteção/ativação do ciclo sulfamato foi feita com vários grupos protetores e os produtos foram obtidos em bons rendimentos. A abertura do ciclo sulfamato foi feita com diferentes nucleófilos fornecendo os respectivos α,β-diamino ésteres. O grupo amino presente na posição beta foi desprotegido e três tentativas para a etapa de lactamização foram feitas, mas o produto desejado não foi observado. Outros testes são necessários para obter êxito nessa última etapa. Os α,β-diamino ésteres extremamente funcionalizados, obtidos nessa parte do trabalho, podem servir como importantes intermediários em química orgânica, inclusive como precursores na síntese de β-lactamas.
This work describes the search for new antitubercular drugs and it was divided in two chapters. The chapter 1 describes the synthesis and biological evaluation of 20 new fluoroquinolones derivatives. The modifications were focused in C7 position of quinolone nucleus and it was investigated two different approaches. In the firstone the substitution of the diamine moiety present in gatifloxacin or moxifloxacin structure by N-alkylated 1,2-ethanediamine or 1,3-propanediamine furnished 12 news lipophilic compounds. These compounds were prepared by reaction of difluoride 13 with different N-alkyl-1,2-ethanediamine or N-alkyl-1,3-propanediamine. The in vitro biological evaluation against M. tuberculosis was performed and the results showed that compound 23 was more active than moxifloxacin (currently in phase III of clinical trials against tuberculosis). Aiming to profit from a broad spectrum of activity presented by fluoroquinolones, these 12 N-alkylated derivatives were evaluated against 15 other bacterial strains including Gram-negative and Gram-positive species of clinical and microbiological importance. When compared with gatifloxacin compounds 23 and 22 were 10 and 16 time more active, respectively, against M. lentus. Derivatives 23 and 24 were twice more active against S. aureus. Another approach was based on the synthesis of new analogues of cipro-, gati-, and moxifloxacin having carbohydrate moiety coupled with these fluoroquinolones, either by the free amino group of these compounds or by the condensation of diaminosugars with difluoride 13. In this part the microwave irradiation provided reactions with better yields and shorter times than the conventional heating. The biological activity of these compounds was evaluated and in order to rationalize the observed activity, theoretical calculations were made for cipro-, gati-, moxifloxacin and compounds 35 and 39. The chapter 2 showed the results of the research realized at Institut de Chimie des Substances Naturelles-Centre National de la Recherche Scientifique (ICSN- CNRS)-France as part of a PhD traineeship. This part describes the development of a new synthetic route aiming the β-lactam derivative synthesis. This strategy was based on rhodium catalysis intramolecular aziridination by nitrene transfer of 5-O- sulfamoylbutenolide 57, to furnish the unusual tricyclic compound 58. The aziridine ring opening was performed with various amines and solvents, and the results were optimized, furnishing the products of regioselective aziridine ring opening in good yields. The lactone ring opening was achieved in good yield using just methanol. The protection/activation of sulfamate ring was performed with various protecting groups and good yields were obtained. The sulfamate ring opening was performed with various nucleophiles to furnish the respectives α,β-diamino ester. The β-amino group was unprotected and three trials for lactamization step were performed, but the aimed product was not observed. Other trials are required for this last step. The extremely functionalized α,β-diamino esters obtained could be used as valuable building blocks on organic chemistry including as precursors on β-lactams synthesis.