Expressão de citocinas e quimiocinas e sua associação com a imunopatogenia da cardiopatia chagásica crônica

Citocinas e quimiocinas possuem um papel importante na modulação da resposta imune. Entretanto, desconhece-se a existência, ou não, de um padrão estável de expressão de citocinas e quimiocinas na doença de Chagas e se este constituiria uma característica individual do paciente ou de grupo de pacient...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2016
Main Author: Giovane Rodrigo de Sousa
Orientador/a: Manoel Otavio da Costa Rocha
Co-advisor: Juliana de Assis Silva Gomes Estanislau
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal de Minas Gerais
Assuntos em Português:
Online Access:http://hdl.handle.net/1843/BUBD-AD3G5N
Resumo Português:Citocinas e quimiocinas possuem um papel importante na modulação da resposta imune. Entretanto, desconhece-se a existência, ou não, de um padrão estável de expressão de citocinas e quimiocinas na doença de Chagas e se este constituiria uma característica individual do paciente ou de grupo de pacientes com grau semelhante de morbidade. Este estudo foi planejado para identificar um conjunto de biomarcadores associados com a morbidade e investigar o perfil de expressão de citocinas e quimiocinas no curso médio da infecção crônica pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi). O estudo pode ser considerado uma das mais amplas análises envolvendo amostra significativa de pacientes com forma indeterminada (IND, n=93) e cardiomiopatia dilatada (CARD, n=141). Indivíduos saudáveis (n=32) foram incluídos como grupo controle (não infectados [NI}). A média de idade dos pacientes foi de 46.83±9.97 (23 a 69 anos) e 119 (51%) eram do sexo masculino. O grupo IND apresentou níveis substancialmente mais elevados de IL-17, quando comparado ao grupo NI e CARD. Além disso, verificou-se correlação significativa entre altos níveis de IL-17 e melhor função ventricular esquerda. Análise exploratória de rede de citocinas e quimiocinas no grupo CARD evidenciou correlações positivas e significativas entre IFN- CXCL10 e CXCL9 CXCL10, assim como correlações fortes e inversas envolvendo IL-10 com CXCL9 e TNF-. No entanto, no grupo IND, observou-se uma rede com fortes conexões ao longo dos eixos IL-10 IL-17, e IL-10 IFN-comparado aos outros grupos. Análises adicionais mostraram que níveis elevados de IFN-, TNF-, CXCL9, e CXCL-10 associados a níveis reduzidos de IL-10 e IL-17 associam-se com maior morbidade cardíaca na doença de Chagas. O ensaio de algoritmo de aprendizado de máquina indicou IFN-, TNF-, IL-10, e IL-17 como fortes candidatos à biomarcadores imunológicos na doença de Chagas. Nenhum padrão de expressão de IL-10 e IFN- foi observado no grupo IND. Por outro lado, estas citocinas exibiram perfil estável no grupo CARD. As evidências deste estudo revelam a existência de um perfil estável de expressão de citocinas e quimiocinas ao longo infecção crônica pelo T. cruzi e sua associação com a morbidade na doença de Chagas.
Cytokines and chemokines play an important role in modulating immune response; however, their pattern of expression in short, medium, and long-terms throughout the chronic phase of Chagas disease (ChD) have never been elucidated. This study was designed to identify a composite set of biomarkers associated with morbidity and to investigate the pattern of cytokine and chemokine expression in ChD. It is one of the largest analyses involving large set of samples from a cohort of patients grouped as indeterminate form (IND, n=93) and Chagas cardiomyopathy (CARD, n=141). Healthy individuals (n=32) were also included as a control group (non-infected [NI]). Mean age of ChD patients was 46.83±9.97 years (range, 23-69 years), and 119 (51%) were male. The IND group presented substantially higher levels of IL-17 compared to the CARD group and the NI group. Moreover, a significant correlation was verified between lower levels of IL-17 and cardiac morbidity. Exploratory analysis of cytokine and chemokine networks in the CARD group revealed significant positive correlations amongst IFN- CXCL10 and CXCL9 CXCL10 as well as negative strong axes connecting IL-10 with CXCL9 and TNF-. By contrast, in the IND group was remarkable the presence of an overall multifaceted network with stronger connections between IL-10 and IL-17, and IL-10 and IFN- axes along when compared to the other groups. Additional analyses showed that higher levels of IFN-, TNF-, CXCL9, and CXCL-10 together with lower levels of IL-10 are also associated with worse left ventricular function in ChD. The machine learning algorithms assays pointed out IFN-, TNF-, IL-10, and IL-17 as putative immunological biomarkers in ChD. No pattern could be observed when evaluating the IL-10 and IFN- expression in the IND group. On the other hand, these cytokines proved to be stable in the CARD group. All together, this study revealed a stable pattern of cytokine and chemokine expression troughout the chronic infection with T. cruzi and also their association with morbidity in ChD.