Síntese de inibidores potenciais de fosfofrutoquinase de Trypanosoma brucei derivados de 2,5-anidro-D-manitol

O protozoário Trypanosoma brucei é um agente parasitário envolvido na doença do sono (tripanossomíase africana humana), uma infecção endêmica em regiões da África, que possui tratamento limitado, de alta toxicidade e agravado pelo desenvolvimento de resistência aos fármacos disponíveis. Um novo alvo...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2016
Main Author: Vitor Leonardo Silva Cunha
Orientador/a: Ricardo Jose Alves
Banca: Renata Barbosa de Oliveira, Angelo de Fatima
Format: Dissertação
Language:por
Published: Universidade Federal de Minas Gerais
Assuntos em Português:
2
Online Access:http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B4WNXD
Resumo Português:O protozoário Trypanosoma brucei é um agente parasitário envolvido na doença do sono (tripanossomíase africana humana), uma infecção endêmica em regiões da África, que possui tratamento limitado, de alta toxicidade e agravado pelo desenvolvimento de resistência aos fármacos disponíveis. Um novo alvo estudado para o tratamento de infecções por T. brucei é a enzima glicolítica fosfofrutoquinase, que possui um grau de diferenciação significativo em relação à enzima humana e que é essencial para o parasito. Há relatos de inibidores de fosfofrutoquinase derivados de 2,5-anidro-D-manitol com boa atividade em ensaios in vitro contra T. brucei (CE50 na faixa de 30-35 µM). Com base nesses inibidores, uma série de análogos dissimétricos substituídos em C-1 e C-6 com o grupo 3,4-diclorobenzamido, 3,4diclorobenzilamino ou 4-toluenossulfonamido foram planejados e sintetizados. Foram também obtidos derivados assimétricos substituídos em C-1 com o grupo 3,4diclorobenzamido e em C-6 com o grupo 3,4-diclorobenzilamino ou ciclo-heptilamino. Entre intermediários e produtos finais, foram obtidas 28 substâncias, sendo 10 inéditas, com rendimentos em sua maioria moderados ou bons. Os compostos preparados serão futuramente utilizados em ensaios biológicos para avaliação do sua potencial atividade tripanocida.
Trypanosoma brucei is the etiologic agent of the sleeping sickness (human african trypanosomiasis), which is an endemic disease in regions of Africa, and that has limited treatment options of high toxicity and worsened by the development of resistance against the available drugs. A new target that has been studied for the treatment of T. brucei infections is the glycolytic enzyme phosphofructokinase, which possess a significant difference in relation to the human analogue and is essential to the parasite survival. There are reported phosphofructokinase inhibitors derived from 2,5-anhydro-D-mannitol that show good activity in in vitro assays against T. brucei (EC50 ranging between 30 and 35 µM). Based on these inhibitiors, a series of disymmetric analogues substituted in C-1 and C-6 with 3,4dichlorobenzamido, 3,4-dichlolobenzylamino or 4-toluenesulfonamido groups was planned and synthesized. Other asymmetric analogues substituted in C-1 with a 3,4dichlorobenzamido group and in C-6 with a 3,4-dichlorobenzylamino or cycloheptylamino group were also prepared. Among intermediates and final products, 28 substances were obtained, 10 unpublished, in mostly moderate to good yields. The compounds prepared will be used in biological assays for evaluation of their potential trypanocidal activity.