Síntese e avaliação da atividade Leishmanicida de híbridos moleculares Tetrahidropiranos/ Adutos de Morita-Baylishillman: Uma abordagem clássica na busca de antiparasitários

O presente estudo teve como princípio o uso da hibridização molecular como técnica clássica de desenvolvimento de fármacos. Esta perspectiva foi impulsionada pela simplicidade na aplicação de diferentes efeitos biológicos de moléculas conhecidamente ativas frente a um alvo potencialmente sensível. D...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2017
Main Author: Sousa, Suervy Canuto de Oliveira lattes
Orientador/a: Vasconcellos, Mário Luiz Araujo de Almeida lattes
Co-advisor: Lima Junior, Cláudio Gabriel
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal da Paraíba
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Department: Química
Assuntos em Portugês:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11851
Resumo Português:O presente estudo teve como princípio o uso da hibridização molecular como técnica clássica de desenvolvimento de fármacos. Esta perspectiva foi impulsionada pela simplicidade na aplicação de diferentes efeitos biológicos de moléculas conhecidamente ativas frente a um alvo potencialmente sensível. Desta forma propomos a síntese de híbridos moleculares a partir dos produtos de duas reações, com vasto interesse biológico, a saber: os tetrahidropiranos oriundos da reação de ciclização de Prins e os adutos da reação de Morita-Baylis-Hillman. A reação de Barbier foi utilizada na produção de um álcool homoalílico intermediário em 69%, como reagente de partida na etapa da ciclização de Prins. Esta, por sua vez, mostrou-se uma ferramenta eficiente na produção de duas estruturas tetrahidropirânicas com rendimentos de 80% e 88%, sendo precursoras dos tetrahidropiranos protótipos, moléculas com atividade antinociceptiva estrategicamente importante neste trabalho. Na etapa de reação de Morita-BaylisHillman a irradiação de micro-ondas foi amplamente utilizada na maioria dos produtos formados, porém em alguns casos foram utilizadas condições diferentes para otimização da reação gerando, nas séries análogas, rendimentos entre 45% e 96%. As espécies híbridas foram bioavaliadas in vitro frente à Leishmania donovani em sua forma promastigota observando a viabilidade das espécies incubadas na presença de diferentes concentrações dos híbridos e comparadas ao controle positivo, Anfotericina B®. Obteve-se, assim, a concentração inibitória mínima (IC50) de cada amostra, onde os compostos mais ativos apresentaram valores de IC50 entre 2,22 e 7,09µg/mL. Em testes posteriores, estas mesmas espécies, mais ativas foram submetidas à avaliação de toxicidade através da hemólise de células vermelhas (HC50) apresentando índices de seletividade superiores à droga de controle.
This study had as principle the use of molecular hybridization like classical technique of drug discovery. This perspective was driven by simplicity in application of different biological effects of molecules known to be active against a potentially sensitive subject to these effects. Thus we propose the synthesis of molecular hybrids formed from two kinds of reaction products, with broad biological interest, namely: tetrahydropyrans coming from the Prins ciclization reaction and adducts of MoritaBaylis-Hillman reaction. The Barbier reaction was used to produce in 96% a intermediate homoallyl alcohol in 69%, as the starting reagent of Prins cyclization step. This, in turn, proved to be an efficient tool in the production of two tetrahydropyranic structures with yields of 80% and 88% being precursors of the prototypes tetrahydropyrans, molecules with antinociceptive activity strategically important in this work. In step Morita-Baylis-Hillman reaction, microwave irradiation was widely used in the majority of products formed, although in some cases it was used different conditions for optimization of reaction generating, in the analogous series, yields between 45% e 96%. The hybrid species were bioevaluated in vitro against the promastigotes shapes of Leishmania donovani observing the viability of the incubated species in presence of different concentrations of the hybrids and compared to the positive control, Amphotericin B®. The minimum inhibitory concentration (IC50) of each sample was obtained, where the most active compounds presented IC50 values between 2.22 and 7.09 µg / mL. In subsequent tests, these same, more active species were submitted to toxicity evaluation through hemolysis of red cells (HC50) showing higher selectivity indices to the control drug.