Síntese e avaliação in vitro da atividade Leishmanicida de novos adutos de Morita-Baylis- Hillman (AMBH) híbridos com os constituintes Eugenol - Carvacrol e timol

A hibridização molecular é uma importante estratégia da química medicinal para preparação de moléculas bioativas. Ela se baseia na união de caraterísticas estruturais e biológicas entre duas classes de moléculas bioativas diferentes, para formar uma nova molécula com maior potencial biológico. Nesse...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2018
Main Author: Xavier, Francisco José Seixas lattes
Orientador/a: Vasconcellos, Mário Luiz Araujo de Almeida lattes
Co-advisor: Silva, Fábio Pedrosa Lins
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal da Paraíba
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Department: Química
Assuntos em Portugês:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11847
Resumo Português:A hibridização molecular é uma importante estratégia da química medicinal para preparação de moléculas bioativas. Ela se baseia na união de caraterísticas estruturais e biológicas entre duas classes de moléculas bioativas diferentes, para formar uma nova molécula com maior potencial biológico. Nesse trabalho, apresentamos a síntese de trinta e três novos híbridos moleculares a partir da classe de moléculas bioativas (Adutos de Morita-Baylis-Hillman) e os constituintes renováveis eugenol, carvacrol e timol. Em sequência apresentamos avaliações biológicas in vitro frente a células promastigotas de Leishmania amazonensis. Os híbridos foram sintetizados em duas etapas sintéticas, iniciando pela síntese e otimização dos acrilatos a partir dos constituintes eugenol, carvacrol e timol, utilizando (Cloreto de oxalila/DMF em CH2Cl2 e rota experimental utilizando DCC/DMAP em CH2Cl2 como melhor metodologia sintética, 68-76% isolados). Em seguida foram realizadas as reações de Morita-Baylis-Hillman entre cada acrilato com os respectivos aldeídos: benzaldeído; o,m,p nitrobenzaldeídos; ,- naftaldeídos; p-F, p-Cl , p-Bromo benzaldeídos; p-metoxibenzaldeído e 2,5dimetoxibenzaldeido, onde todos os compostos foram obtidos em rendimentos moderados e bons (53-92%). A otimização experimental utilizou como aditivo fenólico o próprio eugenol, os resultados mostraram que a adição de 20mol% de eugenol na reação envolvendo o acrilato derivado do eugenol e o orto-nitro benzaldeíldo, conduziu a um aumento no rendimento da reação em torno de 10% quando comparado com o rendimento da reação sem aditivo. Os estudos espectroscópicos, incluindo os espectros de massas, confirmaram as estruturas químicas de todos os compostos sintetizados. Os ensaios in vitro em formas promastigotas de Leishmania amazonensis mostraram que todos os híbridos orto, meta e para nitro substituídos foram muito mais ativos quando comparados com as atividades do eugenol, carvacrol e timol isolados, bem como os correspondentes AMBH convencionais, evidenciando o sucesso do emprego da técnica de hibridação molecular. Cabe destacar que o híbrido derivado do eugenol que contém o grupo nitro na posição orto, apresentou a melhor atividade leishmanicida (CI50 = 4,71μM) e completa ausência de toxicidade em células sanguíneas (CH50 > 400,0 μM; IScv > 84,92 = CH50/CI50) sendo também menos tóxico que o fármaco de referência Anfotericina B (IScv=22,34 µM).
Molecular hybridization is an important strategy in Medical Chemistry for the preparation of bioactive molecules. It is based on the junction of structural and biological features between two classes of different bioactive molecules, to form a new molecule with greater biological potential. In this study, we present the synthesis of thirty-three new molecular hybrids derived from Morita-Baylis-Hillman Adducts (MBHA) and the renewable constituents eugenol, carvacrol and thymol. In addition, we present in vitro biological evaluations against Leishmania amazonensis promastigote cells. The hybrids were synthesized in two synthetic steps, starting from the optimization and synthesis of the acrylates from the constituents eugenol, carvacrol and thymol, using (Oxalyl chloride/DMF in CH2Cl2 and experimental route using DCC/DMAP in CH2Cl2 as the best synthetic methodology, 68-76% isolated). Then the reactions of MBH between each acrylate were made with the respective aldehydes: benzaldehyde; o, m, p nitrobenzaldehydes; α,β-naphthaldehydes; p-F, pCl, p-brome benzaldehydes; p-methoxybenzaldehyde and 2,5dimethoxybenzaldehyde where all compounds were obtained in moderate and good yields (53-92%). The experimental optimization used eugenol as a phenolic additive, and the results showed that the addition of 20 mol% of eugenol in the reaction involving acrylate derived from eugenol and ortho-nitro benzaldehyde increases the reaction yield by 10% when compared to the reaction without additive. Spectroscopic studies, including mass spectra, have confirmed the chemical structures of all synthesized compounds. The in vitro assays in promastigote forms of Leishmania amazonensis showed that all ortho, meta and p- nitro substituted hybrids were much more active when compared to the activities of eugenol, carvacrol and thymol itself, as well as the corresponding conventional MBHA, evidencing the success of the use of the molecular hybridization approach. It should be noted that the eugenol-derived hybrid containing the nitro group in the ortho position showed the best leishmanicidal activity (IC50 = 4.71 μM) and complete absence of toxicity in red blood cells (CH50> 400.0 μM; SIcv> 84.92 = CH50/IC50) being also less toxic than the reference drug Amphotericin B (SIcv = 22.34 μM).