Síntese, caracterização e avaliação antineoplásica de novos derivados 3-hidroxiindolin-2-onas-3-substituídos

O número crescente de casos de câncer, as estatísticas que apontam para milhões de novos casos nos próximos anos, como também as limitações no tratamento tornam a busca por novos candidatos a fármacos antineoplásicos uma necessidade atual. O núcleo indólico, presente em alguns produtos naturais, vem...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2017
Main Author: Santos, Gilmar Feliciano dos lattes
Orientador/a: Almeida , Mário Luiz Araújo de lattes
Co-advisor: Lima Junior, Cláudio Gabriel
Format: Dissertação
Language:por
Published: Universidade Federal da Paraíba
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Department: Química
Assuntos em Portugês:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:https://repositorio.ufpb.br/jspui/handle/123456789/11887
Resumo Português:O número crescente de casos de câncer, as estatísticas que apontam para milhões de novos casos nos próximos anos, como também as limitações no tratamento tornam a busca por novos candidatos a fármacos antineoplásicos uma necessidade atual. O núcleo indólico, presente em alguns produtos naturais, vem sendo considerado uma estrutura privilegiada apresentando diversas atividades biológicas, inclusive antineoplásica. Neste trabalho, apresentamos inicialmente a síntese e caracterização de 21 derivados 3-hidroxi-indol-2ona-3-substituídos, obtidos via reação de Morita-Baylis-Hillman, onde 12 são inéditos, utilizando isatina (1) e seus derivados como eletrófilos e acrilonitrila, acrilato de metila e p-nitro-fenilacrilamida, como aceptores de Michael. A maioria dos adutos foi obtida em bons a excelentes rendimentos (92-99%). Os tempos reacionais variaram de acordo com o aceptor utilizado, onde para os adutos contendo o grupo nitrila, as reações demonstraram ser mais rápidas (1h – 24h). A avaliação preliminar da atividade citotóxica foi realizada em 5 linhagens tumorais e análise dos dados mostrou que os compostos com maiores atividades (CI50 < 3µM) 3a, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i são aqueles que continham o grupo nitrila, dentre os quais os compostos 3f (CI50= 42 nM) e 3i (CI50= 48 nM) apresentaram resultados muitos promissores, contra a linhagem HL60 (leucemia promielocítica). O composto 3f apresentou um excelente índice de seletividade (IS = 967,14), muito superior ao fármaco de referência doxorrubinina (IS = 12,73). A caracterização estrutural dos compostos foi realizada por espectroscopia de RMN 1H e 13C e massa de alta resolução.
The growing number of cancer cases, statistics that indicate millions of new cases in the next years and treatment limitations as well make the search for new antineoplastic drug a current necessity. The 3-Substituted-3-hydroxyindolin-2-ones nucleus, present in some natural products, has been considered a privileged structure with several biological activities, including antineoplastic. In this work, it is presented the synthesis and characterization of 21 3-Substituted-3-hydroxyindolin-2-ones derivatives obtained by Morita-Baylis-Hillman reaction; 12 of them are unpublished, and it was used isatin and your derivatives such as electrophilic and acrylonitrile, Acrylate and pnitrophenylacrylamide as Michael acceptors. Most of the adducts were obtained in good to excellent yields (92-99%). The reaction times varied according to the acceptor used, in those adducts containing nitrate group, the reactions were faster (1h - 24h). The preliminary evaluation of cytotoxic activity was executed in 5 tumoral lines and data analysis showed that the compounds with the greatest activities (IC 50 <3µM) 3a, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i are those containing nitrile group, among these compounds, 3f (IC50= 42 nM) and 3i (IC50= 48 nM) showed very promising results, against the HL60 line (promyelocytic leukemia). The Compound 3f presented an excellent selectivity index (IS = 967.14), much higher than the reference drug doxorubinin (IS = 12.73). The structural characterization of the compounds was performed by spectroscopy of 1H and 13C NMR and high resolution mass.