1-(2,4-Diclorofenil)-1H-pirazóis: Síntese, Análise Estrutural e Interação com os Receptores Canabinóides CB1

A method to obtain fourteen enones [EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, where R = H, Me; R1 = Pr, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, Fur- 2-yl; R2 = H; R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 3,4-dihydronaphthalen-2-yl] from acylation of acetals with ethyl oxalyl chloride i...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2010
Main Author: Machado, Pablo lattes
Orientador/a: Martins, Marcos Antonio Pinto lattes
Banca: Souto, Andre Arigony lattes, Cunico Filho, Wilson João lattes, Ferreira, Juliano lattes, Zanatta, Nilo lattes
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade Federal de Santa Maria
Programa: Programa de Pós-Graduação em Química
Department: Química
Assuntos em Português:
Assuntos em Inglês:
Áreas de Conhecimento:
Online Access:http://repositorio.ufsm.br/handle/1/4198
Citação:MACHADO, Pablo. 1-(2,4-dichlorophenyl-1H-pyrazoles: Synthesis, Structural Analysis and Interactions with Cannabinoid Receptors CB1. 2010. 252 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, 2010.
Resumo Português:Este trabalho descreve um método para obter catorze enonas [EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, onde R = H, Me; R1 = Pr, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, Fur-2-il; R2 = H; R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, - (CH2)5-, -(CH2)6-, 3,4-diidronaftalen-2-il] a partir da acilação de acetais com cloreto de etil oxalila. A reação de ciclocondensação desses substratos com cloridrato de 2,4- diclorofenil hidrazina utilizando irradiação de ultrassom forneceu uma série de 1-(2,4-diclorofenil)-3-etilcarboxilato-1H-pirazóis em 71-92% de rendimento. Os pirazóis sintetizados (R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-) sofreram hidrólise em meio básico conduzindo aos respectivos ácidos carboxílicos (94-97%) os quais foram convertidos aos cloretos de ácido correspondentes após reação com cloreto de tionila. A reação desses cloretos de ácido com aminas primárias (piperidin-1-ilamina, propilamina, 2-morfolin-4-il-etilamina, anilina, 4-metoxifenilamina, 4-nitrofenilamina) conduziram aos respectivos 3-carboxiamida-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis em 85-97% de rendimento. Adicionalmente aos dados espectroscópicos, a estrutura dos compostos foi estudada por experimentos de difração raios-X. Uma vez que os 3-carboxiamida-1- (2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis são estruturalmente análogos ao Rimonabanto, um conhecido antagonista dos receptores CB1, foram realizados ensaios de ligação específica desses compostos para o receptor canabinóide CB1. O ligante mais promissor, candidato a protótipo, foi o 3-carboxiamida-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-1H-ciclocta[c]pirazol o qual deslocou, aproximadamente, 100% do [3H]Rimonabanto nos ensaio realizados.
Resumo inglês:A method to obtain fourteen enones [EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, where R = H, Me; R1 = Pr, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, Fur- 2-yl; R2 = H; R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, 3,4-dihydronaphthalen-2-yl] from acylation of acetals with ethyl oxalyl chloride is reported. The cyclocondensation reaction of these substrates with 2,4-dichlorophenyl hydrazine hydrochloride under ultrasound irradiation furnished a series of 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethylcarboxylate-1Hpyrazoles in 71-92% yields. The pyrazole ester derivatives with R1,R2 = -(CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)5-, and (CH2)6- suffered hidrolysis reaction in basic media supplied the carboxylic acids (94-97%) which were converted to the corresponding acid chlorides after reaction with thionyl chloride. The reaction of acid chlorides with primary amines (piperidin-1-ylamine, propylamine, 2-morpholino-4-yl-ethylamine, aniline, 4-metoxiphenylamina, 4-nitrophenylamina) led to respective 3-carboxyamide-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-pyrazoles in 85-97% yields. In addition to spectroscopic data the structure of the compounds was studied by X-ray diffraction experiments. Since, the 3-carboxyamide-1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-pyrazoles are structurally similar to Rimonabant, a known antagonist of CB1 receptors, binding assays were performed to the cannabinoid receptor CB1. The most promising ligand and candidate to become prototype was the 1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1Hcycloocta[c]pyrazole-3-carboxylicacid-piperidin-1-ylamide which shifted approximately 100% of [3H]Rimonabant in the tests.