High shear melt granulation como alternativa de processo para granulação de artesunato

A modernização dos equipamentos de granulação por via úmida permitiu o desenvolvimento de diversas técnicas a partir do método tradicional. Dentre as técnicas desenvolvidas, a granulação por solidificação de materiais fundidos (GSMF) elimina o uso de solventes e diminui o tempo de processo. O presen...

Nível de Acesso:openAccess
Publication Date:2016
Main Author: Thiago Frances Guimarães
Orientador/a: Luis Alexandre Pedro de Freitas
Banca: Monica Lopes Aguiar, Osvaldo de Freitas
Format: Tese
Language:por
Published: Universidade de São Paulo
Programa: Ciências Farmacêuticas
Assuntos em Português:
Assuntos em Inglês:
Online Access:http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60137/tde-13122016-093419/
Resumo Português:A modernização dos equipamentos de granulação por via úmida permitiu o desenvolvimento de diversas técnicas a partir do método tradicional. Dentre as técnicas desenvolvidas, a granulação por solidificação de materiais fundidos (GSMF) elimina o uso de solventes e diminui o tempo de processo. O presente trabalho teve por objetivo estudar o processo de granulação por solidificação de materiais fundidos usando um misturador/granulador do tipo high-shear (HSMG) e avaliar a influência das variáveis do processo nas características farmacotécnicas dos granulados e comprimidos obtidos. O artesunato foi escolhido para realização do estudo de granulação devido ao seu alto grau de cristalinidade e instabilidade química. Foi realizado um estudo de compatibilidade fármaco-excipiente usando técnicas de DSC, FTIR associada a técnicas estatísticas multivariadas (PCA e HCA) e cromatografia líquida de alta eficiência. Os parâmetros de HSMG estudados foram o tipo de diluente, a quantidade de PEG 6000 adicionada, o tempo de massificação, a velocidade do misturador e a velocidade do chopper, usando um planejamento experimental fatorial fracionário 25-1. Os granulados obtidos foram avaliados quanto a densidade, propriedades de fluxo e distribuição granulométrica. Os granulados de manitol apresentaram teor de umidade <1% e span de 1,690. Aqueles com lactose apresentaram teor de umidade > 2% e span de 2,814. A velocidade do misturador e do chopper não apresentaram efeitos significativos nas características dos granulados. O manitol foi escolhido como diluente para o artesunato que foi granulado com misturador a 100 rpm e chopper em 1000 rpm seguindo planejamento experimental fatorial completo 32 em duplicata para estudar variáveis de formulação: a razão artesunato/manitol e a quantidade de PEG 6000 adicionada. A quantidade PEG 6000 adicionada aos granulados contribuiu para o aumento da densidade (aparente e compactada) e do tamanho de partícula, e também para a diminuição da friabilidade, da formação de finos e do span. O perfil compressional dos granulados foi determinado graficamente através das curvas força-tempo e força-deslocamento. O tempo de desintegração dos comprimidos obtidos aumentou com a quantidade de artesunato na formulação enquanto a dureza diminuiu. O PEG 6000 aumentou a resistência mecânica e diminuiu o tempo de desintegração. Foram adicionados 2% de croscarmelose às amostras duplicadas e foi observado uma diminuição do tempo de desintegração dos comprimidos obtidos em 70% e o processo de compressão ficou mais uniforme sem alterar outras características do comprimido como resistência mecânica, trabalho útil, trabalho elástico e plasticidade da formulação.
Resumo inglês:The modernization of the equipment for wet granulation has enabled the development of different techniques from the traditional method. Among the techniques developed, hot - melt granulation eliminates the use of solvents and reduces the process time. The present work aimed to study the process of granulation by solidification of molten materials using a high-shear mixer/granulator (HSMG) and evaluate the influence of process parameters on particle size distribution, flowability and tableting characteristics of material produced. The artesunate was chosen to carry out the granulation study due to its high degree of crystallinity and chemical instability. A drug-excipient compatibility study was performed by DSC, FTIR combined with multivariate statistical techniques (PCA and HCA) and high performance liquid chromatography. The HSMG parameters investigated were the type of diluent, the amount of PEG 6000 added, massification time, the mixer speed and chopper speed, using a fractional factorial experimental design 25-1. Density, flow properties and particle size distribution of the granules were evaluated. The granular mannitol showed moisture content < 1% and span of 1.690. Granular lactose showed moisture content > 2% and span of 2.814. The mixer and chopper speed did not show significant effects on granule characteristics. Mannitol was chosen as more suitable diluent for artesunate. HSMG was carried out with the mixer speed 100 rpm and chopper speed 1000 rpm according to a full factorial experimental design 32 in duplicate to study formulation variables: artesunate/mannitol proportion and the amount of PEG 6000 added. The amount of PEG 6000 added contributed to increase the granules density (bulk and tapped), mean particle size and also to reduce friability, formation of fine particles and span. The granules compressional profile was determined graphically through force-time and force-displacement plots showing differences in work of compaction, compression and elastic recovery. The disintegration time of tablets obtained increased with the amount of artesunate in formulation while the tensile strength decreased. The amount of PEG 6000 increased hardness and decreased disintegration time. To the duplicate samples were added 2% of croscarmellose and a decrease of 70% in disintegration time of tablets was noted and also compression process become more uniform without changing other tablet features as mechanical resistance, compaction, elastic recovery and formulation plasticity.