Farmacogenética da hidroxiuréia em crianças com anemia falciforme

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Yahouedehou, Setondji Cocou Modeste Alexandre
• Orientador(a): Gonçalves, Marilda de Souza
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/46791
• topic: Anemia falciforme; Hidroxiuréia; Resposta; Variabilidade; Farmacogenética; Sickle cell anemia; Hydroxyurea; Response; Variability; Pharmacogenetics

udo buscou investigar a farmacogenética da HU em crianças com AF. MÉTODO: inicialmente, foi realizada a revisão de literatura para identificar os prováveis fatores genéticos que podem influenciar na resposta à HU, com foco nos polimorfismos em genes de enzimas metabolizadores de drogas (EMD) e proteínas transportadoras de solutos. Além disso, foram realizados dois tipos de estudo, um longitudinal e outro transversal. O estudo longitudinal envolveu 22 crianças com AF e as amostras foram coletadas antes de iniciar o tratamento com HU e durante o tratamento. O estudo de corte transversal envolveu uma casuística composta por 90 crianças com AF em uso ou não de HU. As amostras foram utilizadas para as determinações laboratoriais e a investigação dos polimorfismos em genes de EMD bem como da α-talassemia e dos haplótipos ligados ao grupo de genes da globina βS. RESULTADOS: inicialmente, a revisão de literatura resultou na identificação de vários polimorfismos em genes relacionados à expressão da HbF (HBG2, BCL11A, HMIP, OR51B5/6, MAP3K5, FLT1, KLF10), bem como ao metabolismo de drogas e proteínas transportadoras (CYP450, CAT, SLC), os quais estão associados a variabilidade na resposta à HU. Além disso, foi possível propor o modelo de metabolismo diferencial da HU, que em conjunto com os dois modelos (modelo de níveis basais de HbF diferencial e modelo de suscetibilidade diferencial), já descritos na literatura, poderiam explicar a variabilidade interindividual na resposta à HU. A análise dos parâmetros laboratoriais antes e durante o tratamento pela HU demonstrou a associação da HU com o aumento da HbF em algumas crianças bem como o aumento da glicose, HDL-C, proteína total e albumina e, redução da AST. Além disso, os alelos variantes 1934A, -21T, -262T e A dos polimorfismos CYP2D6 1934G>A, CAT -21A>T, CAT -262C>T e SLC14A1 G>A rs2298720, respectivamente, estiveram associados ao aumento dos efeitos da HU. CONCLUSÃO: o presente estudo demonstra a importância de se avaliar o perfil metabólico durante a terapia com a HU, além dos parâmetros clássicos investigados, visto que o medicamento parece possuir amplo espectro de ação. Os resultados de associação entre os polimorfismos em genes de EMD e proteínas transportadoras de solutos corroboram o modelo proposto (modelo de metabolismo diferencial da HU) e demonstram a necessidade de se identificar genes candidatos envolvidos no metabolismo da HU.