Avaliação de atividade antimalárica de tiazolidinonas derivadas de primaquina
Ano de defesa: | 2012 |
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Resumo: | A malária, uma das principais doenças par asitárias no mundo, segundo a Organização Mundial de Saúde, tem como espécie mais disseminada o Plasmodium vivax . R esponsável por mais 80% dos casos registrados anualmente no Brasil , essa espécie, origina formas hepáticas primárias e formas latentes (hipno zoítos) originadas dos esporozoítos inoculados pelos mosquitos infectados, causando as recaídas tardias da malária. O tratamento da malária pelo P. vivax requer, portanto, além da cloroquina , para eliminar as formas sanguíneas, a primaquina (PQ), uma 8 - ami noquinolina, necessária para a cura radical da doença. A PQ elimina os hipnozoítos, sendo ta mbém usada como gametocitocida. S eus metabólitos causam anemia hemolítica em indivíduos deficientes da enzima G6PD, necessitando, portanto ser substituída. Neste tr abalho, foi testada a atividade biológica de tiazolidinonas derivadas de PQ : (i) contra formas sanguíneas de cultivo do P. falciparum, através de teste imuno - enzimático (anti - HRPII) ou pela incorporação de hipoxantina tritiada pelos parasitos ; (ii) contra a malária pelo P. berghei em camundongos, medindo a supressão da parasitemia; (iii) anti - gametócitos, avaliada através da inibição da formação de oocistos em mosquitos Aedes fluviatilis alimentados com sangue de aves infectadas com P. gallinaceum, horas ap ós seu tratamento com os compostos , em comparação com grupos alimentados na mesma ave antes do tratamento . A inibição da esporogonia é considerada indicador indireto de atividade anti - hipnozoíto do composto, com base nos achados com PQ nesse modelo. O efei to citotóxico das novas tiazolidinonas e da PQ foi medido in vitro em células de mamíferos, utilizando uma linhagem de hepatoma humano, HepG2, e uma de células renais de macaco (BGM). Todas as tiazolidinonas tiveram baixa toxicidade in vitro , ao contrário de PQ . Alguns compostos demonstraram intensa atividade esquizogônica in vitro contra o P. falciparum e em camundongos com malária. T rês tiazolidinonas (N14A, N17A e P91A) inibiram significativamente a formação de oocistos nos estômagos dos mosquitos (p< 0,0 001) . N o entanto, nenhuma delas foi tão ativa quanto a PQ. O modelo de inibição de oocistos mostrou - se reprodutível na triagem de compostos gametocitocidas, m as a atividade inequívoca anti - hipnozoíto s desses compostos necessita ser ainda demonstrada em m ac acos Rhesus infectados com esporozoítos do P. cynomolgi , inexistentes no Brasil. Se ativas, tais tiazolidinonas seriam novos fármacos úteis a substituir a PQ na prevenção das recaídas tardias da malária humana pelo P. vivax. |
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Figueiredo, Flávio Júnior BarbosaKrettli, Antoniana UrsineAndrade, Luciano MoreiraGontijo, Nelder de FigueiredoRocha, Eliana Maria Maurício daKrettli, Antoniana Ursine2017-12-13T18:01:37Z2017-12-13T18:01:37Z2012FIGUEIREDO, Flávio Júnior Barbosa. Avaliação de atividade antimalárica de tiazolidinonas derivadas de primaquina. 2012. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências com concentração em Doenças Infecciosas e Parasitárias.)-Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde)-Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, Belo Horizonte. 2012https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23653A malária, uma das principais doenças par asitárias no mundo, segundo a Organização Mundial de Saúde, tem como espécie mais disseminada o Plasmodium vivax . R esponsável por mais 80% dos casos registrados anualmente no Brasil , essa espécie, origina formas hepáticas primárias e formas latentes (hipno zoítos) originadas dos esporozoítos inoculados pelos mosquitos infectados, causando as recaídas tardias da malária. O tratamento da malária pelo P. vivax requer, portanto, além da cloroquina , para eliminar as formas sanguíneas, a primaquina (PQ), uma 8 - ami noquinolina, necessária para a cura radical da doença. A PQ elimina os hipnozoítos, sendo ta mbém usada como gametocitocida. S eus metabólitos causam anemia hemolítica em indivíduos deficientes da enzima G6PD, necessitando, portanto ser substituída. Neste tr abalho, foi testada a atividade biológica de tiazolidinonas derivadas de PQ : (i) contra formas sanguíneas de cultivo do P. falciparum, através de teste imuno - enzimático (anti - HRPII) ou pela incorporação de hipoxantina tritiada pelos parasitos ; (ii) contra a malária pelo P. berghei em camundongos, medindo a supressão da parasitemia; (iii) anti - gametócitos, avaliada através da inibição da formação de oocistos em mosquitos Aedes fluviatilis alimentados com sangue de aves infectadas com P. gallinaceum, horas ap ós seu tratamento com os compostos , em comparação com grupos alimentados na mesma ave antes do tratamento . A inibição da esporogonia é considerada indicador indireto de atividade anti - hipnozoíto do composto, com base nos achados com PQ nesse modelo. O efei to citotóxico das novas tiazolidinonas e da PQ foi medido in vitro em células de mamíferos, utilizando uma linhagem de hepatoma humano, HepG2, e uma de células renais de macaco (BGM). Todas as tiazolidinonas tiveram baixa toxicidade in vitro , ao contrário de PQ . Alguns compostos demonstraram intensa atividade esquizogônica in vitro contra o P. falciparum e em camundongos com malária. T rês tiazolidinonas (N14A, N17A e P91A) inibiram significativamente a formação de oocistos nos estômagos dos mosquitos (p< 0,0 001) . N o entanto, nenhuma delas foi tão ativa quanto a PQ. O modelo de inibição de oocistos mostrou - se reprodutível na triagem de compostos gametocitocidas, m as a atividade inequívoca anti - hipnozoíto s desses compostos necessita ser ainda demonstrada em m ac acos Rhesus infectados com esporozoítos do P. cynomolgi , inexistentes no Brasil. Se ativas, tais tiazolidinonas seriam novos fármacos úteis a substituir a PQ na prevenção das recaídas tardias da malária humana pelo P. vivax.Malaria, one of the world major parasitic diseases according to the World Health Organization, presents Plasmodium vivax as its most widespread species. Responsible for over 80% of the cases recorded annually in Brazil, this species has primary and dormant hepatic forms (hypn ozoites) that causes causing the late relapses of the disease. Treatment of P. vivax malaria demands not only chloroquine to eliminate blood parasites, but also primaquine (PQ), an 8 - aminoquinoline needed for the radical cure of the disease. PQ eliminates hypnozoites and is also used as a gametocydal drug. Its metabolites cause haemolytic anemia in those who lack the enzyme glucose - 6 - phosphate and thus needs to be replaced. In the present work, thiazolidinones derived from primaquine were evaluated for thei r biological activity: (i) against cultured P. falciparum using the anti - HRPII immunoenzymatic assay or the hypoxanthine method; (ii) against P.berghei in mice by which the suppression of parasitemia was evaluated; (iii) against gametocides, measured throu gh the inhibition of oocyst formation in Aedes fluviatilis mosquitoes fed on P.gallinaceum - infected birds, hours after treatment with the compounds, in relation to the groups fed on the same bird before treatment. The inhibition of sporogony is considered an indirect indicator of anti - hypnozoite activity of the compound based on PQ findings using this experimental model. The cytotoxic effects of the new thiazolidinones and PQ were evaluated in vitro using the hepatoma cell line HepG2 and monkey kidney cells (BGM). All compounds exhibited low in vitro toxicity, unlike PQ. Some compounds exhibited intense schozogonic activity in vitro against P.falciparum and against P. berghei . N14A, N17A an d P91A inhibited significantly (p<0.0001 ) oocyst formation. However, none of them was as active as PQ. The oocyst inhibition model was shown to be reproducible for sorting the gametocydal compounds but the inequivocal anti - hypnozoite activity of the compounds evaluated in this work remains to be demonstrated in Rhesus monke ys infected with P.cynomolgi sporozoites, which do not exist in Brazil. If active, such thiazolidonones may be new drugs to replace PQ to prevent late relapses of human malaria caused by P. vivaxConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraiFundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.porMaláriaPrimaquinaPlasmodium gallinaceumAvaliação de atividade antimalárica de tiazolidinonas derivadas de primaquinainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2012Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René RachouMestrado AcadêmicoBelo Horizonte/MGPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-83082https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23653/1/license.txt9193a7c197bc67acd023525e72a03240MD51ORIGINALFlavio Junior.pdfFlavio Junior.pdfapplication/pdf1423371https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23653/2/Flavio%20Junior.pdf1ea57fd44bc337cf18111ccc586ad82fMD52TEXTFlavio Junior.pdf.txtFlavio Junior.pdf.txtExtracted texttext/plain179394https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23653/3/Flavio%20Junior.pdf.txt5502c2742aa82565177ac214a873e680MD53icict/236532019-09-09 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