Resposta imune gerada com vacinas de DNA codificando diferentes domínios da proteína E de dengue 2, associada ou não à proteína NS1
Ano de defesa: | 2018 |
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Resumo: | A dengue representa um problema de saúde pública mundial. O agente etiológico desta enfermidade é o vírus da dengue (DENV) que compreende quatro sorotipos antigenicamente distintos: DENV1-4. A proteína do envelope (E) é o principal alvo de anticorpos neutralizantes (AcN). Entretanto, ainda não se sabe exatamente quais domínios dessa proteína contribuem mais eficientemente na produção desses anticorpos. Nosso grupo desenvolveu várias vacinas de DNA contra dengue, incluindo o plasmídeo pE1D2, que possui a sequência que codifica o ectodomínio (domínios I, II e III) da proteína E de DENV2. Esta vacina induziu uma resposta imune protetora contra DENV2 em camundongos BALB/c. A proteína não estrutural 1 (NS1) também é apontada como possível antígeno protetor contra DENV. Nosso grupo construiu a vacina de DNA pcTPANS1 que também se mostrou bastante protetora. Baseado nestes dados, construímos um plasmídeo, pNS1/E/D2, que contém os genes que codificam ambas proteínas, NS1 e E, sob o controle de promotores distintos. Assim, este trabalho tem como objetivos caracterizar a resposta imune humoral e celular gerada pela vacina de DNA pE1D2 e estudar a vacina pNS1/E/D2 em ensaios in vitro e in vivo. Inicialmente, os anticorpos anti-DIII (domínio III da proteína E) foram depletado do soro de camundongos imunizados com pE1D2. Os níveis de AcN foram avaliados por ensaios de redução de plaque e os anticorpos direcionados contra epítopos contidos nos DI/II foram mais neutralizantes do que os que reconhecem o DIII. Além disso, anticorpos anti-DIII interferiram negativamente na neutralização mediada pelos anticorpos anti-DI/II Em paralelo, foi construída uma nova vacina de DNA (pE3D2) contendo apenas a sequência que codifica os domínios I e II da proteína E. Tal plasmídeo gerou proteção parcial em ensaios in vivo de imunização e desafio com DENV2. Posteriormente, a resposta imune celular induzida com pE1D2 foi avaliada através de ELISPOT frente ao estímulo com uma biblioteca de peptídeos contida na proteína E. Cinco peptídeos foram identificados como potenciais epítopos antigênicos envolvidos na resposta imune mediada por pE1D2 e mais dois também se mostraram imunogênicos após o desafio com DENV2. Em relação à vacina pNS1/E/D2, a análise por imunofluorescência de células transfectadas com clones deste plasmídeo revelou que a expressão de NS1 foi inferior à expressão da proteína E. Tais resultados se refletiram também na análise da resposta imune. O ensaio de ELISA revelou níveis mais elevados de anticorpos anti-E do que anti-NS1 nos animais imunizados com o pNS1/E/D2 quando comparados aos controles. Além disso, a análise da resposta imune celular através de ELISPOT demonstrou que os esplenócitos de animais imunizados com pNS1/E/D2 foram reativos a peptídeos sintéticos presentes nas proteínas E e NS1. Porém, a ativação celular mediante estímulo com peptídeo contido na proteína NS1 foi maior nos animais que receberam a vacina pcTPANS1. Em ensaios de imunização e desafio com DENV2, o plasmídeo pNS1/E/D2 se mostrou bastante protetor, uma vez que os camundongos imunizados não apresentaram sinais clínicos da infecção. Como conclusão, observamos que a combinação com os plasmídeos pE1D2 e pcTPANS1 foi mais protetora que os plasmídeos isolados e os anticorpos gerados contra os domínios I e II foram mais neutralizantes. |
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Pinto, Paolla Beatriz de AlmeidaAlves, Ada Maria de Barcelos2018-08-13T16:14:32Z2018-08-13T16:14:32Z2018PINTO, Paolla Beatriz de Almeida. Resposta imune gerada com vacinas de DNA codificando diferentes domínios da proteína E de dengue 2, associada ou não à proteína NS1. 2018. 131 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/28076A dengue representa um problema de saúde pública mundial. O agente etiológico desta enfermidade é o vírus da dengue (DENV) que compreende quatro sorotipos antigenicamente distintos: DENV1-4. A proteína do envelope (E) é o principal alvo de anticorpos neutralizantes (AcN). Entretanto, ainda não se sabe exatamente quais domínios dessa proteína contribuem mais eficientemente na produção desses anticorpos. Nosso grupo desenvolveu várias vacinas de DNA contra dengue, incluindo o plasmídeo pE1D2, que possui a sequência que codifica o ectodomínio (domínios I, II e III) da proteína E de DENV2. Esta vacina induziu uma resposta imune protetora contra DENV2 em camundongos BALB/c. A proteína não estrutural 1 (NS1) também é apontada como possível antígeno protetor contra DENV. Nosso grupo construiu a vacina de DNA pcTPANS1 que também se mostrou bastante protetora. Baseado nestes dados, construímos um plasmídeo, pNS1/E/D2, que contém os genes que codificam ambas proteínas, NS1 e E, sob o controle de promotores distintos. Assim, este trabalho tem como objetivos caracterizar a resposta imune humoral e celular gerada pela vacina de DNA pE1D2 e estudar a vacina pNS1/E/D2 em ensaios in vitro e in vivo. Inicialmente, os anticorpos anti-DIII (domínio III da proteína E) foram depletado do soro de camundongos imunizados com pE1D2. 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Como conclusão, observamos que a combinação com os plasmídeos pE1D2 e pcTPANS1 foi mais protetora que os plasmídeos isolados e os anticorpos gerados contra os domínios I e II foram mais neutralizantes.Dengue represents a global public health problem. The etiologic agent of this disease is the dengue virus (DENV) comprising four antigenically distinct serotypes: DENV1-4. The envelope (E) protein is the major target for neutralizing antibodies (NAb). However, it is not exactly well known yet which domains of this protein contribute more efficiently in the production of these antibodies. Our group has developed several DNA vaccines, including the plasmid pE1D2, which has the ectodomain sequence (domains I, II and III) of E protein of DENV2. This plasmid induced a protective immune response against DENV2 in BALB/c mice. The nonstructural protein 1 (NS1) is also indicated as a possible protective antigen against DENV. Our group constructed the DNA vaccine pcTPANS1 that showed to be protective. Based on this data, we constructed a plasmid, named pNS1/E/D2, which contains the genes encoding both proteins, E and NS1, under the control of distinct promoters. Therefore, this work aims to characterize the humoral and cellular immune response generated by the pE1D2 DNA vaccine and to continue in vitro and in vivo studies with the pNS1/E/D2 vaccine. Initially, anti-DIII (domain III of the E protein) antibodies were depleted from serum of mice immunized with pE1D2. NAb levels were assessed by plaque reduction assays and the antibodies directed to epitopes contained in DI/II were more neutralizing than those directed to DIII. In addition, anti-DIII antibodies interfered negatively in neutralization mediated by antibodies directed to DI/II In parallel, a new DNA vaccine (pE3D2) containing only the sequence coding for the domain I and II of E protein was constructed. Such plasmid generated partial in vivo protection after immunization and challenge assays with DENV2. In addition, the cellular immune response induced with pE1D2 was evaluated by ELISPOT upon stimulation with a peptide library contained in the E protein. Five peptides were identified as potential antigenic epitopes involved in the immune response mediated by pE1D2 and two more peptides also shown to be immunogenic after challenge with DENV2. Reggardind the pNS1/E/D2 vaccine, immunofluorescence analysis of cells transfected with clones of this plasmid revealed that NS1 expression was inferior to the expression of the E protein. These results were also reflected in the analysis of the immune response. The ELISA assay revealed higher levels of anti-E than anti-NS1 antibodies in animals immunized with pNS1/E/D2 as compared to controls. In addition, analysis of the cellular immune response through ELISPOT demonstrated that splenocytes from animals immunized with pNS1/E/D2 were reactive to synthetic peptides present in E and NS1 proteins. However, cellular activation by stimulation with peptide contained in NS1 protein was greater in animals receiving pcTPANS1 vaccine. In immunization and challenge trials with DENV2, the plasmid pNS1/E/D2 was shown to be highly protective, since immunized mice showed no clinical signs of infection. In conclusion, we found that the combination with the plasmids pE1D2 and pcTPANS1 was more protective than the isolated plasmids and the antibodies raised against domains I and II were more neutralizing.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porDengueVacinas de DNAProteínas não estruturais viraisResposta imune gerada com vacinas de DNA codificando diferentes domínios da proteína E de dengue 2, associada ou não à proteína NS1info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2018Instituto Oswaldo CruzFundação Oswaldo CruzRio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/28076/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALpaolla_pinto_ioc_mest_2018.pdfapplication/pdf2312863https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/28076/2/paolla_pinto_ioc_mest_2018.pdf210a7cad6c01daafa4b7e15aeabf3a41MD52TEXTpaolla_pinto_ioc_mest_2018.pdf.txtpaolla_pinto_ioc_mest_2018.pdf.txtExtracted texttext/plain246228https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/28076/3/paolla_pinto_ioc_mest_2018.pdf.txt94c8c1e4aa18cf0ffeb3d46ad36507d6MD53icict/280762022-06-24 13:09:02.636oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352022-06-24T16:09:02Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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