Papel dos produtos finais da glicação avançada na redução de número e reatividade de mastócitos induzido pelo tratamento prolongado com glicocorticoide
Ano de defesa: | 2016 |
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Resumo: | Os glucocorticóides (GC) são importantes medicamentos anti-inflamatórios para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Alguns dos efeitos da terapia com GC são: a inibição da geração de mediadores pró-inflamatórios e redução do número de células inflamatórias, incluindo mastócitos (MC). Além disso, os GC apresentam vários efeitos metabólicos, incluindo hiperglicemia com geração concomitante de produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs induzem apoptose de mastócitos através da ativação dos seus receptores. Neste trabalho, foi avaliado o papel dos AGEs em reduzir o número e reatividade de MC induzida por GCs. Ratos Wistar machos foram tratados com dexametasona (Dexa) (0,1 mg / kg;.s.c.), uma vez ao dia, durante 21 dias. Alguns dos ratos foram tratados com aminoguanidina (AG) (50 ou 250 mg/kg; v.o.), GSC-100 (1 mg/kg, v.o.) ou de FPS-ZM1 (1 mg/kg, i.p.) diariamente, a partir do 4º dia de administração de Dexa. Após 24 horas da última administração das drogas, analisamos número de MC por meio de coloração com azul de toluidina; reatividade MC por meio de quantificação da histamina após estímulo imunológica (reação passiva) ou estímulo não imunológico (composto 48/80); apoptose de MC por TUNEL e expressão de receptores dos AGEs, RAGE e galectina (GAL-3), por western blot. O tratamento com Dexa diminuiu o número e reatividade de MC e em paralelo aumentou a taxa de apoptose em comparação com ratos não tratados. O tratamento concomitante com AG foi capaz de restaurar o número, a reatividade e apoptose dos MC. Ao analisar o sangue, observamos que Dexa não foi capaz de alterar os níveis de frutosamina (albumina glicada). O tratamento com GCs não interferiu com a formação de AGEs, por outro lado, observou-se que o tratamento com Dexa aumenta a expressão de RAGE e Gal-3, e o tratamento com AG restaura a expressão destes receptores para níveis basais. Além disso, o tratamento com GCs levou a atrofia muscular e uma redução no peso corporal e no número de linfócitos, parâmetros estes que não foram alterados pelo tratamento com AG. Finalmente, foi mostrado que quando se administrou inibidores seletivos de RAGE (FPS-ZM1) ou Gal-3 (GSC-100) em animais tratados com Dexa, o número de MC na cavidade peritoneal e o tecido mesentérico foi restaurado. Assim, podemos concluir que o mecanismo pelo qual GC reduz o número e reatividade de MC está associada com o aumento da expressão de receptores dos AGEs, sugerindo que o mecanismo pelo qual os glicocorticoides exercem seu efeito anti-inflamatório é diferente do mecanismo de geração de efeitos sistêmicos e metabólicos, uma vez que estes últimos não envolvem a participação de receptores dos AGEs. |
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Telles, Tássia SantoroFaria Neto, Hugo Caire de CastroBarreto, Emiliano de OliveiraHenriques, Maria das Graças Muller de OliveiraCarvalho, Vinícius de Frias2017-11-23T17:10:40Z2017-11-23T17:10:40Z2016TELLES, Tássia Santoro. Papel dos Produtos Finais da Glicação Avançada na Redução do Número e Reatividade de Mastócitos Induzidos pelo Tratamento Prolongado com Glicocorticoide. 2016. 68 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2016.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23335Os glucocorticóides (GC) são importantes medicamentos anti-inflamatórios para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Alguns dos efeitos da terapia com GC são: a inibição da geração de mediadores pró-inflamatórios e redução do número de células inflamatórias, incluindo mastócitos (MC). Além disso, os GC apresentam vários efeitos metabólicos, incluindo hiperglicemia com geração concomitante de produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs induzem apoptose de mastócitos através da ativação dos seus receptores. Neste trabalho, foi avaliado o papel dos AGEs em reduzir o número e reatividade de MC induzida por GCs. Ratos Wistar machos foram tratados com dexametasona (Dexa) (0,1 mg / kg;.s.c.), uma vez ao dia, durante 21 dias. Alguns dos ratos foram tratados com aminoguanidina (AG) (50 ou 250 mg/kg; v.o.), GSC-100 (1 mg/kg, v.o.) ou de FPS-ZM1 (1 mg/kg, i.p.) diariamente, a partir do 4º dia de administração de Dexa. Após 24 horas da última administração das drogas, analisamos número de MC por meio de coloração com azul de toluidina; reatividade MC por meio de quantificação da histamina após estímulo imunológica (reação passiva) ou estímulo não imunológico (composto 48/80); apoptose de MC por TUNEL e expressão de receptores dos AGEs, RAGE e galectina (GAL-3), por western blot. O tratamento com Dexa diminuiu o número e reatividade de MC e em paralelo aumentou a taxa de apoptose em comparação com ratos não tratados. O tratamento concomitante com AG foi capaz de restaurar o número, a reatividade e apoptose dos MC. Ao analisar o sangue, observamos que Dexa não foi capaz de alterar os níveis de frutosamina (albumina glicada). O tratamento com GCs não interferiu com a formação de AGEs, por outro lado, observou-se que o tratamento com Dexa aumenta a expressão de RAGE e Gal-3, e o tratamento com AG restaura a expressão destes receptores para níveis basais. Além disso, o tratamento com GCs levou a atrofia muscular e uma redução no peso corporal e no número de linfócitos, parâmetros estes que não foram alterados pelo tratamento com AG. Finalmente, foi mostrado que quando se administrou inibidores seletivos de RAGE (FPS-ZM1) ou Gal-3 (GSC-100) em animais tratados com Dexa, o número de MC na cavidade peritoneal e o tecido mesentérico foi restaurado. Assim, podemos concluir que o mecanismo pelo qual GC reduz o número e reatividade de MC está associada com o aumento da expressão de receptores dos AGEs, sugerindo que o mecanismo pelo qual os glicocorticoides exercem seu efeito anti-inflamatório é diferente do mecanismo de geração de efeitos sistêmicos e metabólicos, uma vez que estes últimos não envolvem a participação de receptores dos AGEs.Glucocorticoids (GC) are important anti-inflammatory drugs for the treatment of chronic Glucocorticoids (GC) are important anti-inflammatory drugs for the treatment of chronic inflammatory diseases. Some of the effects of GC treatment are the inhibition of the generation of pro-inflammatory mediators and the reduction of the number of inflammatory cells including mast cells (MC). Furthermore, GC has multiple metabolic effects, including hyperglycemia with concomitant generation of advanced glycation end-products (AGEs). AGEs induce mast cell apoptosis through activation of its receptors. In this work, was evaluated the role of AGEs in reducing the number and reactivity of MC induced by GC. Male Wistar rats were treated with dexamethasone (Dexa) (0.1 mg / kg;. s.c.), once a day for 21 days. Some of the mice were treated with aminoguanidine (AG) (50 or 250 mg/ kg, v.o.), GSC-100 (1 mg/kg, p.o.) or FPS-ZM1 (1 mg/kg, i.p.) daily from day 4 of the Dexa administration. After 24 hours of the last administration of drug, number of MC was analyzed by staining with toluidine blue; MC reactivity through quantification of histamine after immune stimulation (passive reaction) or non-immunological stimulation (compound 48/80); MC apoptosis by TUNEL and expression of receptors of AGE, RAGE and galectin (Gal-3) by Western blot. Treatment with Dexa decreased the number and reactivity of MC and in parallel increased apoptosis rate compared with untreated rat. Concomitant treatment with AG was able to restore the number, the reactivity and apoptosis of MC Additionally, we observed that Dexa was not able to change fructosamine serum levels levels. The treatment with GCs did not interfere with the formation of AGEs. In addition, it was observed that treatment with Dexa increases the expression of RAGE and Gal-3, and treatment with AG restores the expression of these receptors to basal levels. The treatment with GCs also lead to muscle atrophy and a decrease in body weight and in the number of lymphocytes, however those parameters were not affected by AG treatment. Finally, it was shown that when administered selective inhibitors of RAGE (FPS-ZM1) and Gal-3 (GSC-100) in animals treated with Dexa, the number of MC in the peritoneal cavity and mesenteric tissue was restored. Thus, we conclude that the mechanism by which GC reduces the number and MC reactivity is associated with the increase of AGEs receptor expression, suggesting that the mechanism by which glucocorticoids exert their anti-inflammatory effect is different from the mechanism of generation of systemic and metabolic effects, which do not involve the participation of receptors of AGEs.2019-06-10Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.porGlucocorticoidesMastócitosProdutos Finais de Glicosilação AvançadaProdutos Finais de Glicosilação AvançadaGlucocorticoidesMastócitosPapel dos produtos finais da glicação avançada na redução de número e reatividade de mastócitos induzido pelo tratamento prolongado com glicocorticoideinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2016Pós-Graduação em Biologia Celular e MolecularFundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo CruzMestrado AcadêmicoRio de Janeiro/RJPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23335/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALtassia_telles_ioc_mest_2016.pdftassia_telles_ioc_mest_2016.pdfapplication/pdf1079243https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23335/2/tassia_telles_ioc_mest_2016.pdfb89b76b6da0d7601a5182157609f3836MD52TEXTtassia_telles_ioc_mest_2016.pdf.txttassia_telles_ioc_mest_2016.pdf.txtExtracted texttext/plain113137https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/23335/3/tassia_telles_ioc_mest_2016.pdf.txtccf9375d6de8914a77ab19bac9d8f6cbMD53icict/233352021-03-24 16:32:24.056oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352021-03-24T19:32:24Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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