Modelo murino de cuidado maternal fragmentado na infância : efeitos sobre o comportamento ansioso, memória e mecanismos moleculares no hipotálamo e córtex pré-frontal - Orso, Rodrigo (2021)
Introdução: A fragmentação no cuidado maternal provocada por eventos estressores durante o início da vida pode provocar o desenvolvimento de psicopatologias e prejuízos cognitivos a longo prazo. Entretanto os mecanismos neurobiológicos que possivelmente mediam estas alterações não foram completamente elucidados. Ainda mais, modelos pré-clínicos clássicos de estresse precoce (ELS) vem produzindo resultados inconclusivos e com baixos níveis de replicabilidade. Objetivos: O objetivo do estudo 1 foi através de uma revisão sistemática investigar o impacto de múltiplos modelos de ELS sobre o comportamento maternal de ratos e camundongos. O estudo 2 se propôs a investigar o impacto da exposição a um modelo combinado de ELS sobre o comportamento do tipo ansioso e marcadores centrais e periféricos de funcionamento do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). O estudo 3 investigou o impacto do modelo combinado de ELS sobre tarefas de memória dependentes do funcionamento do córtex pré-frontal (PFC) e a sua relação com a expressão de receptores dopaminérgicos na mesma região. Métodos: A estratégia de busca para realização da revisão sistemática (estudo 1) foi realizada utilizando três bases de dados: PUBMED, Embase e Web of Science. Em todas as análises o grupo ELS foi comparado somente ao grupo controle. Os desfechos foram categorizados em oito comportamentos maternais. Além disso, a qualidade metodológica dos estudos foi avaliada. Para realização do estudo 2, camundongos machos da linhagem BALB/cJ foram expostos a um modelo de ELS que combina Separação materna (SM) e Limited Bedding (LB) do dia pós-natal 2 ao 15. Durante a primeira semana de desenvolvimento o comportamento maternal foi avaliado. No final da adolescência os animais foram testados no Open Field (OF), Elevated Plus Maze (EPM) e Light/Dark (LD). Após os testes comportamentais, os animais foram sacrificados, e os níveis de mRNA do receptor de glicocorticoide (Nr3c1), hormônio liberador de corticotrofina (Crh) e seu receptor do tipo 1 (Crhr1) foram medidos no hipotálamo. Além disso, os níveis de corticosterona plasmática foram analisados. No estudo 3, machos e fêmeas da linhagem BALB/cJ foram expostos ao mesmo modelo combinado de estresse precoce (SM + LB). O comportamento materno pré-SM e pós-SM foi avaliado durante as 2 primeiras semanas do desenvolvimento. Na adolescência, camundongos machos e fêmeas foram testados nas tarefas de memória Y-maze e Object in Place (OIP). Após os testes cognitivos, os animais foram sacrificados e a expressão de mRNA do receptor de dopamina D1 (Drd1), Drd2 e Drd3 foi medida no córtex pré-frontal medial (mPFC) por qPCR em tempo real. Resultados: No estudo 1 foi identificado que a exposição a SM aumenta o comportamento maternal após o protocolo de estresse, resultado que ficou mais evidente em estudos com ratos. Em relação ao modelo de LB, foi observado um aumento na fragmentação do cuidado maternal, especialmente em estudos com camundongos. O estudo 2 reportou que as mães apresentaram uma piora na qualidade do comportamento maternal e um aumento no número de saídas do ninho. Na adolescência os animais do grupo ELS apresentaram um aumento no comportamento do tipo ansioso no OF, EPM e LD. Em relação aos marcadores biológicos, foi observado um aumento nos níveis de Crh no hipotálamo dos animais estressados. Ainda mais, os animais do grupo ELS apresentaram uma diminuição nos níveis de corticosterona plasmática. O estudo 3 identificou que o modelo de ELS aumenta o comportamento materno somente após a SM. Nos testes cognitivos, machos e fêmeas expostos ao modelo combinado de ELS apresentaram prejuízos no Y-maze e OIP. Em relação a níveis de mRNA no mPFC, os três genes investigados (Drd1, Drd2 e Drd3) tiveram sua expressão diminuída independente de sexo após a exposição ao modelo de ELS. Conclusões: Em conclusão, foi observado que a exposição ao ELS provoca alterações no cuidado maternal que podem estar relacionadas com o desenvolvimento de psicopatologias e prejuízos cognitivos ao longo da vida. Mais tarde na vida, os animais expostos ao modelo proposto de SM + LB apresentaram aumento no comportamento do tipo ansioso e modificações centrais e periféricas no funcionamento do eixo HPA. Por fim, a exposição ao modelo combinado de ELS também provocou prejuízos em tarefas dependentes do PFC em ambos os sexos. Estes prejuízos podem ser em parte associados a alteração na expressão dos receptores de dopamina, em especial o Drd1.