Modelos computacionais para previsão de afinidade entre ligantes e proteínas alvos para o desenvolvimento de fármacos - Ávila, Maurício Boff de (2020)
Antibióticos são os medicamentos de maior sucesso do século XX e, provavelmente, de toda a história da medicina. Porém, conforme os anos foram passando, as descobertas de novos compostos antimicrobianos tornaram-se cada vez mais escassas e a resistência bacteriana está em evidência. A partir disso, selecionou-se a enzima Trans-2-Enoil (ACP) Redutase (InhA) (E.C. 1.3.1.9) como um dos focos desse trabalho, pois apresenta papel crucial no tratamento antituberculose. Da mesma forma que as novas cepas de bactérias resistentes podem trazer complicações para os próximos anos da saúde pública, as neoplasias são doenças conhecidas há muitos anos, mas que ainda carecem de uma resolução rápida e sem efeitos colaterais graves. Câncer pode ser definido, simplificadamente, como um conjunto de células com crescimento descontrolado e com capacidade de invadir novos tecidos. Com um olhar direcionado para essa necessidade de novos fármacos quimioterápicos contra neoplasias, escolheu-se a enzima Quinase dependente de Ciclina tipo 2 (CDK2) (E.C. 2.7.11.22) como outro alvo do trabalho, em virtude, principalmente, da sua atividade controladora do ciclo celular eucariótico. Em consonância as necessidades atuais expostas anteriormente, o objetivo geral do presente trabalho se designa a determinar as bases estruturais para a inibição das enzimas InhA e CDK2 com enfoque nas interações ocorridas no sistema proteína-ligante. A execução do trabalho foi realizada a partir dos métodos de Computação Bioinspirada, campo da Computação Natural, que baseia sua abordagem em processos observados na natureza. Como base metodológica do estudo seguiu-se as etapas de realização do docking molecular na tentativa de encontrar termos energéticos que melhor descrevessem as interações de cada uma das enzimas com possíveis ligantes não-covalentes. Com o auxílio do software SAnDReS foram utilizados Métodos de Aprendizado de Máquina para que, a partir dos termos energéticos clássicos presentes nos programas MVD, AD4 e Vina, fossem construídas funções escore polinomiais na tentativa de predizer o grau de afinidade entre os dois sistemas biológicos anteriormente citados e possíveis candidatos a inibidores. Para InhA, as duas funções polinomiais, Polscore231 (Vina) ( = 0,709; p-value1 < 0,03) e Polscore345 (AD4) ( = 0,717; p-value1 < 0,03) obtiveram valores estatísticos satisfatórios colocando-se como boas opções em estudos de seleção de inibidores. Para CDK2, a função polinomial Polscore60 (MVD) ( = 0,328; p-value1 < 0,02) foi a melhor opção tanto na predição de afinidade de um conjunto de estruturas com resolução menor de 1,5Å (HRIC50), quanto para o conjunto de estruturas contendo apenas CDK’s2. A partir dos valores de correlação obtidos para cada uma das funções é sugerido que em estudos posteriores as funções polinomiais sejam utilizadas na seleção de candidatos a possíveis novas drogas com ação inibitória sobre o sítio catalítico dessas duas enzimas.