Biologia de sistemas computacional aplicada à via metabólica do chiquimato : enfoque na enzima 3-desidroquinato desidratase (EC 4.2.1.10) - Ávila, Maurício Boff de (2017)
Microrganismos, em geral, apresentam-se como os principais agentes de doenças em seres humanos. Dados do Ministério da Saúde Brasileiro demonstram doenças bacterianas como as principais causas de morte no país. Na terapêutica desses organismos, os antibióticos são considerados os métodos quimioterápicos de maior sucesso da medicina do século XXI, pois representam a primeira, e única, linha de combate contra doenças bacterianas. O desenvolvimento de novas drogas antibióticas torna-se cada vez mais necessário, uma vez que os índices de resistência bacteriana se tornam mais altos a cada ano. Nesse ponto, a rota metabólica do chiquimato é atraente a esse tipo de pesquisa, por ser considerada uma via essencial para a manutenção desses organismos no ambiente, além de estar ausente em animais. A via é responsável pela formação do corismato, precursor de aminoácidos aromáticos (Phe, Trp e Tyr), ácido fólico e ubiquinonas nos grupos de seres vivos onde está presente. A terceira reação da via biossintética do chiquimato é realizada pela enzima DHQD. Nesse passo é realizada a desidratação reversível da molécula DHQ visando transformá-la em 3-desidrochiquimato, reação foco desse estudo. Na busca por novos inibidores de DHQD foram realizadas simulações de docking de pequenos ligantes contra a estrutura tridimensional de uma proteína alvo, pois é um processo onde se visa encontrar, entre as possíveis orientações/conformações de um ligante no sítio ativo, aquela que apresenta a menor energia de ligação e, consequente, maior finidade. Além das simulações de docking, foram realizados métodos de Aprendizagem de Máquina na formulação de funções escores polinomiais, a partir de funções escores presentes no MVD, que fossem capazes de prever a afinidade entre proteína/ligante. Ao final de todas as simulações e testes realizados ao longo do projeto, chegamos à conclusão de que a equação Polscore56 apresentou-se como a mais hábil para prever a afinidade entre o sítio ativo de DHQD com compostos testados. Para esse polinômio os resultados de test set (ρ = 0,900; p-value = 0,037), AUC (74,686%), EF1 (540) e EF2 (159,23) foram, na maioria das categorias avaliadas, os melhores, confirmando as hipóteses formuladas sobre a equação e indicando-a para estudos posteriores com a enzima.