Papel do receptor P2Y12 na proliferação e na migração de linhagens de glioma e culturas primárias humanas - Vargas, Pedro (2021)
O glioblastoma multiforme (GBM) é considerado o mais agressivo dos tumores do sistema nervoso central (SNC) e o mais letal entre os tumores primários, apresentando baixo tempo de sobrevida, resistência à radioterapia e à quimioterapia. O P2Y12 é um quimiorreceptor de adenosina difosfato (ADP) e sua expressão é documentada em algumas linhagens celulares de câncer, como a linhagem C6 de glioma de rato, carcinoma renal e carcinoma de cólon. Seu papel no desenvolvimento da sinalização e resposta à quimioterapia não está bem elucidado, mas é um receptor cuja ativação induz à proliferação celular e que por estar expresso em plaquetas e promover sua ativação, facilita o processo de metástase. O ticagrelor é um fármaco pertencente à classe dos antiagregantes plaquetários, antagonista do receptor P2Y12, já aprovado e comercializado. Tendo presente os achados prévios e a necessidade de encontrar novos tratamentos para os gliomas, este trabalho teve como objetivo estudar o papel do receptor P2Y12 na proliferação, na invasão e na migração em linhagens celulares e células primárias de glioma, bem como desenvolver uma formulação de nanopartículas poliméricas. Para isto, foram utilizados dois tipos de células: linhagens celulares de glioma, e a culturas primárias de glioma humano. As diferentes células foram tratadas com o antagonista seletivo do P2Y12R, ticagrelor, com o agonista, ADP, ou com ambos e os efeitos sobre os seguintes parâmetros foram avaliados: proliferação celular, potencial de formação de colônias, hidrólise de ADP, ciclo e morte celular, migração e adesão celular. Os resultados mostraram que o ticagrelor diminuiu a viabilidade e a proliferação nas células de glioma estudadas, e este efeito não foi revertido pelo ADP. O antagonismo do P2Y12R reduziu os potenciais de formação de colônias e de migração e induziu as células a autofagia nos três tipos celulares de glioma. Não foram observadas alterações a nível de ciclo celular, e apenas a linhagem U251-MG apresentou uma redução significativa no perfil de hidrólise do ADP. Entretanto, a expressão das MMPs e do P2Y12 se mostraram alteradas em todas as células testadas, quando expostas ao ticagrelor. Além disso, foi produzida e caracterizada uma nanopartícula branca para posterior encapsulação do ticagrelor para potencializar a resposta e reduzir a dose necessária para obter o efeito farmacológico desejado. Dessa forma, apesar de mais estudos serem necessários, os resultados apontam o potencial do reposicionamento do ticagrelor para o tratamento do glioblastoma.