Seleção eficiente de conformações de receptor flexível em simulações de docagem molecular - Machado, Karina dos Santos (2011)
O desenvolvimento de fármacos é um dos grandes desafios da ciência atual por se tratar de um processo onde os custos e o tempo envolvido são elevados. Um dos problemas mais interessantes nessa área é a predição da conformação e da energia envolvida na interação entre ligantes e suas proteínas-alvo ou receptores. É nos experimentos de docagem molecular que essa interação é avaliada. É muito comum que durante a docagem molecular se façam simplificações onde o receptor é tratado como rígido. Porém, proteínas são inerentemente sistemas flexíveis e essa flexibilidade é essencial para a sua função. A inclusão da flexibilidade do receptor em experimentos de docagem molecular não é uma tarefa trivial, pois, para permitir mobilidade a certos átomos do receptor, há um aumento exponencial do número de graus de liberdade a serem considerados. Há atualmente diversas alternativas para contornar esse problema, entre elas, a que se optou neste trabalho: considerar a flexibilidade explícita do receptor por meio da execução de uma série de simulações de docagem molecular, utilizando em cada um deles uma conformação diferente da trajetória dinâmica do receptor, gerada por uma simulação por dinâmica molecular (DM). Um dos maiores problemas desse método é o tempo necessário para executá-lo. Sendo assim, o objetivo desse trabalho é contribuir para a seleção de conformações do receptor de forma a acelerar a execução de experimentos de docagem molecular com o receptor completamente flexível. Além do mais, o trabalho apresenta novas metodologias para a análise da interação receptor-ligante em simulações de docagem deste tipo. Para alcançar esses objetivos, é aplicado um processo de descoberta de conhecimento. A primeira etapa consistiu no desenvolvimento de um banco de dados para armazenar informações detalhadas sobre o receptor e suas conformações, ligantes e experimentos de docagem molecular, chamado FReDD. Com os dados organizados no FReDD, foi possível a aplicação de diferentes técnicas de mineração de dados. O primeiro conjunto de experimentos foi realizado utilizando o algoritmo de classificação J48. O segundo conjunto de experimentos foi executado com o algoritmo de regressão M5P, onde apesar de resultados interessantes, a utilização direta para seleção de conformações em futuros experimentos de docagem molecular não se mostrou promissora. Finalmente, foram executados os experimentos de agrupamento com 10 diferentes algoritmos, com entradas variadas. Para os algoritmos de agrupamento foram desenvolvidas diferentes funções de similaridade onde os resultados finais utilizados em conjunto com o padrão de dados P-MIA permitiu a redução efetiva da quantidade de experimentos de docagem