Efeito de variações nos canais de cálcio na susceptibilidade ao transtorno bipolar: um estudo baseado em diferentes abordagens da genética psiquiátrica - BASTOS, Clarissa Ribeiro (2021)
O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica que afeta cerca de 60 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma das principais causas de incapacidade global. A etiologia do TB é incerta, mas fortes evidências apoiam a hipótese de que ele pode ocorrer pelo menos em parte devido a disfunções nos canais de cálcio. Essas disfunções podem provocar variações na homeostase de cálcio intracelular, levando a uma gama de alterações fisiológicas. De fato, polimorfismos no gene que codifica a subunidade alfa 1C dos canais de cálcio dependente de voltagem do tipo L (CACNA1C) são um dos achados mais consistentes na genética psiquiátrica. A proteína codificada por esse gene é responsável por formar os poros dos canais de cálcio conhecidos como Cav1.2, através dos quais ocorre o influxo de cálcio na célula e ativação de um complexo programa de expressão gênica que resulta na transcrição do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs1006737 e rs4765913 localizados no íntron 3 do gene CACNA1C parecem provocar alterações na expressão dos Cav1.2 e dessa forma contribuir para vulnerabilidade ao TB. No entanto, os achados são díspares e maiores investigações sobre estes SNPs devem ser realizadas a fim de compreender seu efeito no transtorno e os fatores que podem influenciar sua ação. Por isso, o objetivo deste trabalho foi utilizar diferentes abordagens da genética psiquiátrica para verificar não só o efeito direto desses SNPs no TB, mas também seu efeito mediado por traços temperamentais e moderado pelo trauma na infância. Além disso, verificamos a capacidade dos SNPs em alterar os níveis séricos de BDNF, independente do diagnóstico. A fim de cumprir tais objetivos desenvolvemos três artigos científicos. Os dados para suas execuções foram obtidos de um estudo transversal de base populacional que avaliou jovens adultos de 18 a 35 anos residentes da cidade de Pelotas/RS. O diagnóstico do TB foi realizado pela entrevista Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), o trauma na infância avaliado pelo Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e o temperamento pela escala Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). Para as análises biológicas, 15 ml de sangue foram coletados por punção venosa e processados para posterior dosagem dos níveis séricos de BDNF pelo método ELISA e genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real. O programa Haploview foi utilizado para avaliar o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos (D’) e as frequências haplotípicas foram determinadas pelo programa UNPHASED 3.1.7. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS 22.0. O primeiro artigo desenvolvido avaliou o impacto do trauma na infância na associação entre SNPs no gene CACNA1C e o TB, revelando que o trauma modificou o efeito do polimorfismo rs4765913 e do haplótipo AA (rs1006737 - rs4765913). Portadores do alelo A ou do haplótipo AA expostos ao trauma infantil tiveram maior probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com indivíduos sem risco genético. O segundo artigo verificou se os traços de temperamento emocionais mediavam a relação entre os SNPs descritos e o TB, e demostrou que os escores de vontade, raiva e cautela explicavam uma importante porcentagem da relação entre o haplótipo AA e o transtorno em mulheres. O terceiro artigo buscou avaliar o papel desses SNPs nos níveis séricos de BDNF, e revelou que mulheres portadoras do alelo A do SNP rs4765913 e do haplótipo AA tiveram menores níveis de BDNF, enquanto nos homens esses níveis foram aumentados. Essas evidencias foram fortalecidas por análises in silico que identificaram diferentes marcas epigenéticas para esses polimorfismos no cérebro fetal masculino e feminino. Tomados em conjunto esses achados fortalecem o corpo de evidências que vincula o gene CACNA1C ao TB e atenta para o papel diferencial dessas variações genéticas de acordo com o sexo.