Síntese, diversidade estrutural e atividade antitumoral de compostos híbridos uracil-cumarinas - Moraes, Maiara Correa de (2020)
O desenvolvimento de novos fármacos é um processo longo, árduo e contínuo, que envolve uma ação multidisciplinar e altos investimentos. A descoberta de novas doenças, a tolerância e a resistência adquirida por patógenos ou células tumorais, bem como a procura pela redução dos efeitos adversos de medicamentos já existentes são alguns dos motivos desta busca. A síntese orgânica possui um papel essencial no processo inicial do desenvolvimento de novos compostos bioativos, não somente na concepção de novas estruturas, bem como na modificação de estruturas já existentes para que elas possam se adequar às necessidades de um fármaco. Visando otmizar o processo de obtenção de novas moléculas biotivas, empregamos a estratégia da hibridação molecular, a qual consiste na união de dois ou mais farmacóforos em um único esqueleto molecular. Assim, buscou-se integrar as propriedades farmacológicas de dois núcleos de origem natural, a uracila e a cumarina, bem como seus derivados, com atividades biológicas já conhecidas, tendo como unidade de ligação o núcleo 1,2,3-triazólico. Foram sintetizadas uma série de 12 moléculas híbridas, compreendendo uma unidade de uracila, timina, tiouracila ou teobromina, ligadas a uma variedade de núcleos cumarínicos por meio de núcleos triazólicos. Os híbridos bis-(cumaronil-triazolil)uracilas 7a b, (cumaronil-triazolil)uracila, timina, tiouracila 8a-f, (cumaronil-triazolil)teobrominas 9a-d foram obtidos a partir de uma reação de cicloadição catalisada por cobre-(I) (CuAAC) entre derivados 4-(azidometil)cumarínicos (4a-d) e a 1-propargiluracila 6a, 1-propargiltimina 6b, 2 propargilmercaptouracil 6c, 1,3-dipropargiluracila 6d e 1-propargilteobromina 6e com rendimentos de 70% a 92%. Os compostos sintetizados foram avaliados quanto a sua atividade antiproliferativa e antitumoral frente às linhagens de células tumorais HCT116 (colorretal), A549 (pulmão) e Hep2 (laringe) e não tumoral HaCat (queratinócitos humanos), em ensaio do brometo de (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) (MTT). Verificou-se que cinco dos compostos avaliados (7a ?b, 8d, 9a-b) apresentaram citotoxicidade (CI50 <100 ?M) frente à linhagem celular HCT116 e apenas o composto 7b se mostrou citotóxico frente à linhagem de células A549. Os compostos 7a e 9a se mostraram citotóxicos frente à linhagem Hep-2 e nenhum dos compostos testados apresentou citotoxicidade frente à linhagem de células não tumorais HaCat, mesmo na concentração mais elevada testada de 100 ?M em todos os tempos testados. Foram realizados estudo de predição de toxicidade in silico, dos compostos 7a-b e 9a-b, os quais se mostraram mais promissores nos ensaios MTT, que indicaram que os compostos apresentaram baixo risco de causar efeitos mutagênicos e tumorigênicos teóricos. Apenas o composto 7a apresentou risco moderado de causar efeito tóxico no sistema reprodutivo. Os resultados obtidos sugerem que os compostos têm baixo potencial para causar toxicidade e podem ser submetidos ao desenvolvimento e planejamento de fármacos. O programa SEA (Search web Server) foi empregado com base na hipótese de identificação de proteínas-alvo candidatas à interação com os compostos 7a-b e 9a-b e os resultados indicaram que o principal modelo foi direcionado à DNA topoisomerase 1 (Topo-1). Dessa forma, optamos por utilizar essa proteína nos estudos de docking molecular. Os estudos de docking demonstraram que a porção carbonila das estruturas químicas das cumarinas dos modelos gerados nesses estudos mostrou interação com a HIS 632 da Topo-1, equanto a uracila interagiu com ARG 364 e THR 718. O anel triazólico dos compostos mostrou interação com ARG 364 da Topo-1. Esses resultados sugerem que os compostos avaliados são potenciais ligantes da proteína e podem estar atuando como inibidores da Topo 1 [resumo fornecido pelo autor].