Desenvolvimento de novos metalofarmacos ativadores/ estimuladores da enzima guanilato ciclase solúvel - Costa, Paula Priscila Correia (2012)
Este trabalho é um esforço no sentido do desenvolvimento autóctone decomplexos coordenados com metais [Fe (II) e RU (II)] modelados a partir de grupos farmacofóricos que estimulam ou ativam a enzima guanilato ciclase solúvel(GCs). Para tanto, utilizou-se modelos in vitro de reatividades vascular (anéis de aorta) e medidas de pressão arterial in vivo para avaliar o potencial anti-hipertensivo do composto escolhido na fase de triagem.Nos estudos in-vitro, de aorta torácica précontraídas com fenilefrina, foram submetidas à curva concentração resposta (10-9 a 10-3M) das drogas testes foram obtidos os seguintes resultados em metalodrogas adicionadoas do elemento Fe: FE-BP (Emax 95,23%± 4,76 ; EC 50 de 38ηM (n=7).; FE-ALAIN(Emax 100% ±0,00 ; EC50 29µM (n=4); O FE-BZ(Emax 106.11% ± 3.67 ; EC 500,81 µM (n= 8); O FE-AIN (Emax 94,70% ± 4,71; EC 50 0,12 µM (n=9); FE-IN (Emax 95,45 % ± 4,45 ; EC 50 11ηM (n=4).Em metalodrogas obtidas pela incorporação do elemento Ru obteve-se: RUAIN ( Emax 121, 08± 8,74 ( EC50 de 5.6 µM) (n=6); RU-5AIN (Emax 100,00 ± 0,00 EC50 1,5 µM (n=4).: RuALAIN (Emax 109,01± 6,66 e EC 50 de 7,71 µM.(n=6). O RU-IN 100%± 0,00 e EC50 1.1 µM (n=4).; RU-QUI (Emax115.10 % ± 6.36 EC50 de 0,58 µM (n=6) ; RUBPY (Emax 102.75% ± 4.03 e EC50 de 0,19 µM (n=6).Dentre os metalofármaco estudados, verificou-se que oRUBPY possui maior eficácia e potência. O pré- tratamento com o inibidor da enzima óxido nítrico sintetase, L-NAME, ou com o inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel, ODQ, bem como a remoção do endotélio não alterou a resposta máxima relaxante ao RUBPY. No entanto, o ODQdeslocou a curva-concentração resposta do RUBPY para direita. O RUBPY aumentou em 146% o nível intracelular de cGMP (p< 0,05 ACh Veículo). O RUBPY (1mg/ bolus; p< 0,01 Vs normotenso) administrado de forma aguda induz uma hipotensão em animais hipertensos. Resultado similar foi obtido quando ratos hipertensos foram tratados com RUBPY de forma crônica durante 28 dias (10 ηmols/Kg/hora) (redução de 89.1% da PAM ;p<0,01; Vs Normotenso; ANOVA seguido de Bonferroni). Ao investigar a variabilidade da frequência cardíaca no domínio do tempo,observou-se que a maior dispersãoda frequência em torno da média está amplamente aumentada em animais hipertensos (p<0,01; Vs normotensos) e este fenômeno não é observado em animais tratados durante 28 dias com RUBPY. Uma análise espectral no domínio da frequência pelo método de Fourier mostrou que animais não tratados apresentam maiores quantidades de variações influenciadas por componente parassimpático, simpático e do sistema renina angiotensina aldosterona, respectivamente (HF *p<0,05;LF p<0,05; VLF p<0,05).Estes efeitos representam um estado compensatório que contribui para a deterioração cardiovascular e progressão da doença. Assim, o composto RUBPY promoveu relaxamento da musculatura lisa vascular de modo concentração-dependente, aumentando os níveis intracelulares de cGMP de forma NO- independente, bem como possuindo efeito anti-hipertensivo em modelo de hipertensão induzida pela baixa produção de NO e reduzindovariações na frequência cardíaca promovidas pelo sistema autônomo.   Palavras chaves: hipertensão, óxido nítrico, metalofármaco