Efeitos da estimulação/ativação da guanilato ciclase solúvel na hemodinâmica sistêmica e função renal de ratos - Costa, Angélica Maria Luna (2019)
Estudos mostram que mediadores que aumentam o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) por ativação da enzima guanilato ciclase, apresentam múltiplos e diferentes efeitos na função renal. Por outro lado, o ligante endógeno da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs), óxido nítrico, além de ser um importante regulador da pressão arterial, também regula a função renal e, a deficiência na síntese ou ação do NO tem sido associado a progressão da doença renal crônica tanto em modelos animais como em pacientes humanos. A proposta de ativar a principal via contra regulatória dos sistemas constritores e retentores de sódio e água fisiológicos (simpático e sistema renina-angiotensina-aldosterona-SRAA, p.ex.), desperta a possibilidade de atuação também na função renal (assim como os peptídeos natriuréticos), tendo em vista a importância dos mecanismos renais associados ao controle pressórico do organismo. Na hipertensão acontece regulação decrescente da via NO-GC por conta da oxidação do sítio heme da GC e desacoplamento da NOSe. Portanto, os animais SHR serviram como modelo de como a perda deste sistema impacta na resposta a estes estímulos contra regulatórios. Este projeto de pesquisa tem como objetivo caracterizar o efeito da ativação da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs) utilizando um ativador de GCs independente de NO (ATIVADOR DE GCs), um doador de óxido nítrico (nitroprussiato de sódio - SNP), um inibidor de fosfodiesterase 5 (PDE5), e ainda comparar ao efeito do ATIVADOR DE GCS ao de um novo composto metálico, o complexo trans- [Ru(NH3)4(4-benzoilpiridina)NO](BF4)3 (FOR0C9), com potencial de estimulação/ativação da GCs, em músculo liso vascular e corpos cavernosos de coelhos, na função renal e na hemodinâmica sistêmica de ratos normotensos e espontaneamente hipertensos (SHR). Demonstramos nas preparações, de corpos cavernosos de coelhos, que o composto ATIVADOR DE GCs tem potência e eficácia similar aos compostos ativadores de guanilato ciclase clássicos como a Tadalafila. As contrações de artéria pulmonar e corpos cavernosos não estavam significativamente alteradas pós-exposição a concentrações relativamente altas de FOR ou ATIVADOR DE GCs, o que demonstra baixa toxicidade em células do músculo liso vascular. O composto ATIVADOR DE GCs relaxou com maior eficácia e potência, a artéria pulmonar de coelhos, quando comparado ao FOR0C9. A eficácia baixa de FOR0C9 aponta para geração de nitroxil com fraca ação relaxante e a potente ação relaxante do ATIVADOR DE GCs na artéria pulmonar aponta para a possibilidade de estudo de 9 eficácia deste composto em modelos de hipertensão pulmonar. O ativador de GCs mostrou efeito hipotensor duradouro e não produziu taquicardia reflexa, este composto diminui a tau, tempo de relaxamento diastólico e contratilidade cardíaca. O composto FOR0C9 apresentou efeitos hemodinâmicos renais como aumento específico do fluxo sanguíneo renal nos animais hipertensos e diminuição da resistência vascular renal. Concluímos assim que o FOR0C9 tem baixa eficácia in vitro como agente eretogênico ou vasodilatador e confirmadas in vivo com ações muito discretas no sistema cardiovascular ou renal. O ATIVADOR DE GCs apresenta um perfil farmacológico promissor para indicações onde a guanilato ciclase solúvel é central.  Palavras-chave: Guanilato ciclase solúvel. Óxido nítrico. Função renal. Natriurese pressórica.