Síntese de derivados indólicos com potencial atividade antimicobacteriana

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Silva, Wellington da
• Orientador(a): Bispo, Marcelle de Lima Ferreira [Orientador]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Química; Indol; Tuberculose; Relação estrutura-atividade (Bioquímica); Chemistry; Indole; Tuberculosis; Structure-activity relationships (Biochemistry)
• Link de acesso: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/8907

Resumo: A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa grave causada pelo Mycobacterium tuberculosis De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a TB continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, levando cerca de 1,7 milhão de pessoas à óbito em 216 Portanto, é de extrema urgência o desenvolvimento de novos fármacos capazes de combater eficientemente essa doença Sendo assim, baseando-se na estrutura do indol e do 2-arilindol, que são estruturas privilegiadas (subunidades estruturais que são capazes de interagir com diferentes bioreceptores), foi realizado um planejamento estrutural a fim de se obter diferentes séries de derivados indólicos diferentemente substituídos, para então se estabelecer os pontos críticos para a atividade biológica dessa classe de substâncias frente ao M tuberculosis por meio de um estudo de relação estrutura-atividade, bem como se identificar uma substância-líder promissora para prosseguimento dos estudos biológicos mais avançados Para a síntese dos indois foi proposta uma rota sintética com duas etapas, onde na primeira as substâncias desejadas foram obtidas por meio da metodologia de Fischer, onde fenilidrazinas reagem com diferentes metilcetonas em ácido polifosfórico a 12 ºC Na segunda etapa, o nitrogênio indólico (N1) foi funcionalizado com o intuito de se realizar modificações estruturais nessa posição e/ou verificar a importância do nitrogênio para a atividade biológica Essas modificações foram realizadas através de reações de benzilação com brometo de benzila, carbamoilação com o dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O) ou reações de benzoilação com cloreto de benzoíla, fornecendo os indóis correspondentes no caso das duas últimas Assim, foram sintetizados sete derivados indólicos contendo substituintes alifáticos (Me e i-Bu) e aromáticos em C2, contendo ou não (H) grupos doadores (OMe) ou retiradores (Br, COOH, COOMe) de elétrons na posição 4 do anel benzênico Além desses, outros dois indois contendo substituintes em N1 foram sintetizados, sendo um deles benzoilado e outro carbamoilado Por fim, um derivado contendo um átomo de cloro em C5 do núcleo indólico também foi obtido com êxito Tais substâncias foram obtidas em rendimentos globais que variaram de ,14% a 51%, sendo que todos os indois foram caracterizados por RMN de 1H, 13C e alguns também por ponto de fusão e espectrometria de massas Dentre as substâncias sintetizadas, o derivado carbamoilado é inédito na literatura A grande maioria das substâncias foi avaliada frente ao M tuberculosis e os resultados mostraram o derivado que contém em C2 = i-Bu e em N1 = H, bem como aquele que apresenta em C2 = Ph, em C5 = Cl e em N1 = H foram ativos, apresentando valores de concentração inibitória mínima de 1 e 25 µg mL-1, respectivamente Esses podem ser considerados bons pontos de partida para a realização de novas modificações estruturais em busca de substâncias ainda mais promissoras contra a tuberculose