Tratamento com topiramato na infância: efeitos adversos a curto e longo prazo em parâmetros cardiovasculares e metabólicos de ratos e ratas Wistar

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Vidigal, Camila Borecki
• Orientador(a): Ceravolo, Graziela Scalianti
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Antiepilépticos (AEDs); DOHaD; Endotélio vascular; Reatividade da aorta; Tecido adiposo; Perfil lipídico; Pressão arterial; Diferenças sexuais; Topiramato (TPM) - Fármaco; Uso pediártrico
• Área do conhecimento CNPq: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Link de acesso: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/17662

O topiramato (TPM) é um fármaco da nova geração de antiepilépticos (AEDs) amplamente usado na população pediátrica. Recentemente, o uso de TPM em crianças e adolescentes foi associado ao aumento de marcadores de risco vascular. É bem estabelecido o papel do endotélio na modulação do tônus e homeostase do sistema vascular. De fato, a disfunção endotelial é um evento precoce no desenvolvimento das doenças cardiovasculares. Entretanto, até o momento, não existem estudos avaliando os efeitos do uso de TPM sobre a função endotelial. Atualmente, é reconhecido que a exposição a fármacos em fases críticas do desenvolvimento do organismo, como a infância, pode favorecer o estabelecimento de doenças na vida adulta. Diante do exposto, o objetivo do estudo foi avaliar a função cardiovascular de ratos e ratas adultos tratados com TPM durante a infância. Além disso, os efeitos adversos a curto (24h após o término do tratamento) e longo prazo (vida adulta) do tratamento com TPM sobre parâmetros metabólicos foram investigados. Para tanto, ratos e ratas Wistar foram tratados com TPM (41mg/kg) ou água (grupo CTR) por gavagem do dia pós-natal (DPN)16 ao 28. Na vida adulta (ratos no DPN 120; ratas a partir do DPN 85, no estro fisiológico), a reatividade da aorta torácica foi avaliada in vitro ao vasoconstritor fenilefrina (Fenil) e aos vasodilatadores acetilcolina e nitroprussiato de sódio. A comparação entre os grupos CTR e TPM foi feita utilizando a resposta máxima para os fármacos (Rmáx) e pD2 (-log da concentração do fármaco que causa 50% da Rmáx). Também foi investigado o papel dos fatores contráteis derivados do endotélio na disfunção vascular induzida pelo TPM, a espessura da aorta torácica, e a expressão das cicloxigenases (COX-1 e COX-2), NOX-2 e p47phox na aorta. Ainda, parâmetros cardiovasculares de pressão arterial e frequência cardíaca foram avaliados por método direto. No que se refere aos parâmetros metabólicos, foram analisados o perfil lipídico, consumo de ração, peso corporal, Índice de Lee, peso de tecido adiposo branco (TAB, retroperitoneal e perigonadal) e marrom (TAM) dos animais. Como resultado, foi evidenciado hiper-reatividade para Fenil em ratos e ratas TPM quando comparadas com as respostas no grupo CTR. Nos ratos TPM, a Rmáx para Fenil foi restaurada pela inibição da NADPH oxidase e da COX-2, enquanto que nas ratas TPM, a Rmáx foi restaurada apenas pela inibição da COX-2. Além disso, ratos TPM apresentaram hipertrofia da aorta, e expressão aumentada de NOX-2 e p47phox, enquanto ratas TPM apresentaram expressão aumentada de COX-2 em comparação aos seus respetivos CTR. Por outro lado, ratos e ratas TPM não apresentaram alterações na vasodilatação e nos demais parâmetros cardiovasculares avaliados. No que se refere aos parâmetros metabólicos, o tratamento com TPM não interferiu no consumo de ração, peso corporal e perfil lipídico, sendo estes semelhantes aos observados no grupo CTR. Entretanto, foi demonstrado que o tratamento com TPM reduziu os depósitos de TAB em machos a curto e longo prazo, e reduziu os depósitos de TAM em fêmeas a longo prazo quando esses parâmetros foram comparados com os dos CTR. Em conjunto, o presente estudo fornece evidências, pela primeira vez, que o tratamento com TPM durante a infância causa disfunção vascular sexo-específica na vida adulta. Ademais, o efeito do TPM sobre o tecido adiposo diferiu entre machos e fêmeas. Assim, o TPM é capaz de afetar o padrão saúde-doença de maneira sexo-específica