Efeito do fator de necrose tumoral a (TNFa) na neoglicogênese e na resposta hepática a insulina - Rocha, Aline Franco da (2024)
Resumo: O fator de necrose tumoral a (TNFa) é uma citocina pró-inflamatória multifuncional, envolvida em muitas respostas biológicas tanto no estado normal como em situações patológicas, que exerce efeitos importantes no metabolismo de proteínas, lipídeos e carboidratos Uma produção aumentada de TNFa como ocorre no câncer, no diabetes tipo 2 e na obesidade tem sido correlacionada a muitas anormalidades metabólicas presentes nestas doenças Contudo, uma associação entre o TNFa e as alterações da neoglicogênese hepática em portadores de câncer ainda não foi estabelecida De fato, o efeito do TNFa na neoglicogênese hepática tem sido pouco investigado e os resultados disponíveis são controversos Por outro lado, apesar do efeito bem estabelecido do TNFa na indução de resistência insulínica em vários estados patológicos e na inibição da cascata de sinalização da insulina, há poucos estudos avaliando sua influência sobre os efeitos da insulina no fígado Diante disto, os objetivos deste trabalho foram avaliar o efeito do TNFa na neoglicogênese hepática a partir de vários precursores de glicose, bem como na ação supressiva da insulina sobre a produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc Para tanto, o TNFa (1 µg/Kg) foi administrado endovenosamente (veia peniana) em ratos machos Wistar (2-23 g) e, depois de 1 ou 6 horas, a neoglicogênese e a resposta à insulina no catabolismo do glicogênio foram avaliadas em perfusão de fígado in situ Para avaliação da neoglicogênese e de parâmetros metabólicos relacionados, os fígados de ratos com 24 horas de jejum foram submetidos à perfusão com o tampão Krebs-Hanseleit (KH) contendo o precursor neoglicogênico (alanina 2,5 mM; lactato 2 mM; glutamina 5 mM ou glicerol 2 mM) Para avaliação da resposta hepática à insulina no catabolismo do glicogênio estimulado pelo AMPc, os fígados de ratos alimentados foram submetidos à perfusão com KH contendo AMPc (3 µM), na ausência ou presença de concentrações fisiológicas (2 µU/mL) ou suprafisiológicas (5 µU/mL) de insulina Em todos os experimentos, amostras do perfusado efluente do fígado foram coletadas para determinação da produção hepática de glicose, lactato, piruvato e uréia e da taxa de glicogenólise Com relação aos efeitos do TNFa na neoglicogênese, a sua administração 6 horas antes da perfusão do fígado, reduziu a produção hepática de glicose a partir da alanina (p<,1) e do lactato (p<,1) O TNFa também aumentou (p<,1) a produção hepática de piruvato, tendeu aumentar a produção de lactato e não teve efeito sobre a produção de uréia a partir da alanina e nem na produção de piruvato a partir do lactato Além disso, o TNFa não alterou a produção hepática de glicose a partir da glutamina e nem a partir do glicerol Com relação aos efeitos do TNFa na resposta hepática a insulina, a administração de TNFa, 1 hora antes da perfusão, aboliu completamente (p<,5) o efeito supressivo da insulina 2 µU/mL na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc Além disso, sua administração 6 horas antes da perfusão tendeu a diminuir estes efeitos da insulina Entretanto, a administração de TNFa, 1 hora antes da perfusão, apenas tendeu a reduzir o efeito inibitório da insulina 5 µU/mL na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc e sua administração, 6 horas antes da perfusão, não influenciou estes efeitos da insulina Pode ser concluído que o TNFa, administrado 6 horas antes da perfusão de fígado, inibiu a neoglicogênese hepática a partir da alanina e do lactato, mas não a partir da glutamina e do glicerol, evidenciando um efeito dependente do precursor Estes resultados reproduzem a inibição da neoglicogênese que tem sido observada em perfusão de fígado de ratos portadores de tumor Walker-256, sugerindo a participação do TNFa nas alterações da neoglicogênese induzida pelo tumor Pode ser concluído também que o TNFa diminuiu o efeito supressivo da insulina na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc, 1 hora após a sua administração, um efeito que ocorreu para concentração fisiológica, mas não para concentração suprafisiológica de insulina Estes resultados sugerem que o TNFa pode ser um dos fatores que contribui para o aumento da produção hepática de glicose na obesidade, no diabetes tipo 2 e câncer e indicam que altas concentrações de insulina podem reduzir a inibição do TNFa nos efeitos hepáticos da insulina