Identificação de genes e mecanismos moleculares associados ao desenvolvimento da Doença de Parkinson

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Cotrin, Juliana Cordovil
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso embargado
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson - Genética; Sequenciamento de exoma completo; Metabolômica - Método; Doença de Parkinson de início precoce; Doença de Parkinson - Diagnóstico; Neurônios - Patologia; Parkinson’s disease; Whole exome sequencing; Metabolomics; Early onset Parkinson’s Disease; CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/23167

A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância nigra e acúmulo de alfa sinucleíina, gerando sintomas motores e não motores. A etiologia da DP envolve múltiplos fatores genéticos e ambientais. A utilização de metodologias de alto rendimento como o sequenciamento de exoma completo (WES; Whole Exome Sequencing) e a metabolômica tem tido um papel proeminente na expansão do espectro mutacional na DP e no entendimento de sua fisiopatologia. Contudo, investigações dessa natureza ainda são escassas, especialmente na população brasileira. No presente estudo, nossos objetivos foram a identificação de novas causas moleculares associadas à DP (abordagem 1) e a caracterização de vias metabólicas envolvidas no desenvolvimento e progressão da doença (abordagem 2). Para a abordagem 1, analisamos 10 indivíduos com DP de início precoce (<40 anos) através de WES. Já para a abordagem 2, analisamos por Ressonância Magnética Nuclear o perfil metabólico (urina, plasma e saliva) de dois grupos de pacientes com DP (DP de causa genética conhecida e pacientes com DP idiopática), em comparação com idosos saudáveis, posteriormente os resultados encontrados foram utilizados em análises de enriquecimento para genes previamente descritos como relacionados a DP. Os resultados de WES indicaram a presença de 12 variantes (genes PRKN, GBA, SYNJ1, EIF4G1, UCHL1, SLC35G2, NOTCH3, CSF1R, BAP1 e TWNK) em 9 pacientes. Para a abordagem 2, foram evidenciadas alterações em vias correlacionadas ao metabolismo da arginina, ciclo da ureia, metabolismo energético, microbiota e metabolismo do glutamato. Nossas análises de enriquecimento apontaram para 14 genes: MAPT, SNCA, PRKN, GBA2, RERE, KCNN3, MAP3K14, CAMK2D, GCH1, GPR65, CTSB, CARS2, SLC38A1 e GFPT2. Os resultados gerados contribuem para uma melhor caracterização de mecanismos moleculares subjacentes à DP e podem ser utilizados como base para estratégias de diagnóstico precoce, prognóstico e terapêutica diferenciada em nossa população.