Modulação da via da quinurenina na malária - Santos, Rafaella Oliveira dos (2021)
A malária ainda é considerada um problema de saúde pública mundial. No Brasil, a espécie predominante é o Plasmodium vivax (Pv), responsável por mais de 80% dos casos. De acordo com estudos publicados, a resposta imunológica inapropriada contra infecções parasitárias é considerada um dos principais impulsionadores da patogênese da malária, e isso pode ser consequência de uma resposta imune suprimida. Pesquisas mostraram que a indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), enzima que converte triptofano (TRP) em quinurenina (KYN), é impulsionada em parte pela inflamação e que sua alta expressão tem papel fundamental no aumento exacerbado da KYN. A KYN, metabólito imunossupressor, se liga ao fator de transcrição AhR presente nas células T, induzindo uma maior frequência de células T reguladoras (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+ e a supressão, anergia e morte de células T efetoras. No entanto, o papel da via da KYN na patogênese da malária ainda não foi completamente esclarecido. Para isso, o objetivo do estudo é investigar o funcionamento da resposta imunológica frente a elevados níveis de KYN e demonstrar a influência desse metabólito na maior expressão de células Tregs na malária vivax. TRP, KYN e citocinas pró-inflamatórias foram quantificadas por HPLC e CBA, em pacientes infectados com Pv. Para avaliar a expressão de células Tregs, os PBMCs dos pacientes foram submetidos a imunofenotipagem por citometria de fluxo. Com intuito de compreender a atividade da IDO na malária, os PBMCs de doadores saudáveis foram estimulados in vitro com lisados de eritrócitos infectados por Pv (iPV- RBC) na presença ou ausência de inibidores da MyD88, enzima IDO e do AhR. Em nossos resultados, mostramos o aumento nos níveis de KYN, expressão de AhR e maior proliferação de células Tregs CD4+CD25+FoxP3+. Adicionalmente, esses dados foram acompanhados do aumento de citocinas pró-inflamatórias em especial IFN-y o qual possui uma correlação positiva com a razão de KYN/TRP, em pacientes com malária antes do tratamento, em comparação com pacientes após o tratamento, o mesmo acontece em pacientes que apresentaram apenas um episódio de malária em comparação a indivíduos com malária prévia. A maior frequência de células Tregs vem acompanhada de maior expressão de AhR e KI-67 nessa população celular. Da mesma forma, ao avaliarmos in vitro, os níveis de KYN se mantiveram elevados com maior expressão de células Tregs, quando inibimos a IDO ou o AhR a frequência de células Tregs reduziu. Com isso, nossos dados reforçam que as células Tregs estão mais expressas na malária e que esse aumento pode estar relacionado a atividade da KYN ao se ligar ao receptor AhR.