Busca in silico de substâncias bioativas presentes na espécie Euphorbia tirucalli como potenciais agentes anticancerígenos contra o câncer colorretal.

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Lopes, Evely Dantas Borges
• Orientador(a): Silva, Márcia Barbosa da
• Banca de defesa: Silva, Márcia Barbosa da , Alvarez, Juan Ricardo Urrego , Gois, Marcelo Biondaro
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal da Bahia
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação Multicêntrico em Bioquímica e Biologia Molecular (PMBqBM)
• Departamento: Instituto de Ciências da Saúde - ICS
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Euphorbia tirucalli; Molecular docking; Câncer; Cólon
• Área do conhecimento CNPq: Bioquímica
• Link de acesso: https://repositorio.ufba.br/handle/ri/40267

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo mais comum de câncer, afetando o intestino grosso e o reto, sendo causado pelo acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas. A desregulação das vias de sinalização celular, como a PI3K, mTOR, ERK/MAPK, TNF-α e TGF-β, contribui para o desenvolvimento do CCR. A Euphorbia tirucalli, planta conhecida como "aveloz", contém flavonoides como kaempferol, isoquercetina e quercetina, com atividades antitumorais. Uma tabela com 63 proteínas importantes na via de sinalização do CCR foi elaborada, selecionando cinco proteínas-alvo. Foi realizado o modelo de alinhamento flexível de flavonoides, resultando na seleção do modelo 4, posteriormente a verificação de pontos farmacofóricos e construção da estrutura única, denominada Flavo1. A molécula Flavo1 foi otimizada para melhorar sua eficácia terapêutica, levando ao desenvolvimento da Flavo2. O volume do Flavo2 é de 378,867 unidades e sua densidade é de 1,04. Ele possui 8,0 aceptores e 6,0 doadores de ligações de hidrogênio, dentro dos limites aceitáveis. O Flavo2 apresenta um QED médio de 0,67 para compostos atrativos, 0,49 para não atrativos e 0,34 para não atrativos altamente complexos. Sua permeabilidade Caco-2 prevista é expressa como -5,301 log cm/s, cerca de 0,151 abaixo do valor considerado bom (>-5,15 log cm/s). O Flavo2 obteve a permeabilidade Caco-2 abaixo do limite considerado bom e apresentou estabilidade e baixa probabilidade de depuração hepática, mostrando-se como um inibidor da aromatase, podendo afetar o equilíbrio hormonal. Para a validação de complexos, foi necessário realizar o re-docking, exceto do TGF-β, que não estava acoplada com um ligante. A interação entre o Flavo2 e a mTOR resultou em uma energia de ligação de -8,74, envolvendo 12 ligantes no sítio de ATP da mTOR. O Flavo2 mostrou uma interação próxima ao medicamento PI-103, com uma energia de ligação de -8,78. Com a PI3K, o Flavo2 apresentou uma energia de ligação de -7,89, com interação significativa com o resíduo crucial. A interação com a ERK2 resultou em uma energia de ligação de -7,64, enquanto com ulixertinibe foi de -7,65. A ancoragem com TGFβR1 apresentou uma forte interação, com uma energia de ligação de -9,80, enquanto com Galunisertib foi ligeiramente superior, em cerca de 0,15. Com o TNF-α, o Flavo2 teve uma energia de ligação de -7,69, enquanto com SPD304 foi de -7,60, inferior ao Flavo2. Ao comparar o composto Flavo2 com um fármaco sintético, observou-se que a energia de ligação do Flavo2 foi superior em proteínas como PI3K e TNF-α. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas em relação às outras proteínas estudadas. É importante ressaltar que são necessários testes complementares para validar esses resultados e aprimorar as propriedades farmacocinéticas do Flavo2. Essas etapas são cruciais para o desenvolvimento de novos medicamentos eficazes e seguros no tratamento do câncer colorretal.