Efeitos da fosforilação e o mecanismo molecular envolvido com o hdat e o transporte de dopamina (absorção e efluxo)

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Quiroz, Roberto Carlos Navarro
Orientador(a): Scott, Ana Lígia Barbour
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal do ABC
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Biossistemas
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=125892&midiaext=81090
Resumo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel Superior
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spelling info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisEfeitos da fosforilação e o mecanismo molecular envolvido com o hdat e o transporte de dopamina (absorção e efluxo)2022-12-08Scott, Ana Lígia BarbourQuiroz, Roberto Carlos NavarroUniversidade Federal do ABCPrograma de Pós-Graduação em BiossistemasUFABCporDOPAMINATRANSPORTADOR DE DOPAMINAMDENM E FOSFORILAÇÃODOPAMINEDOPAMINE TRANSPORTERMDENM AND PHOSPHORYLATIONPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel SuperiorO hDAT é uma proteína que relaciona-se com regulação da concentração de dopamina (DA) na fenda sináptica, permitindo o transporte do meio extracelular para o meio intracelular, sendo finamente regulada por modificações pós-traducionais que podem modular sua função, entre umas delas a fosforilação. O hDAT está associado com doença de Parkinson, dependência de substâncias psicoativas, entre outras doenças. O objetivo desta Tese é investigar os mecanismos moleculares envolvidos na regulação do transportador de dopamina nos terminais nervosos. Inicialmente foi necessário construir um modelo do hDAT e foi utilizado para gerar estruturas com diferentes padrões de fosforilação (P-22, NP-12, NP-333 e NP-all) que foram usadas para calcular a amostragem conformacional utilizando métodos híbridos (VMOD e MDeNM). Posteriormente, os dados foram analisados usando as cadeias de Markov para obter os perfis de energia livre, a identificação dos meta estados neles e para o cálculo das probabilidades de transição entre os meta-estados. Entre os principais resultados, identificou-se que alterações no padrão de fosforilação no N-terminal e no C terminal do hDAT podem alterar a amostragem dos meta-estado necessários para o transporte de DA. Além disso, estas alterações impactam os movimentos e os modos normais de baixa frequência, alterando com isto a dinâmica estrutural do hDAT. Também foi investigado como os diferentes padrões de fosforilação podem influenciar na passagem da dopamina pelo canal do hDAT tanto no influxo como no efluxo. Nesta parte do estudo foi empregado o método Steered Molecular Dynamics com o qual foi possível sugerir quais padrões de fosforilação podem aumentar ou diminuir a passagem do DA tanto no influxo como no efluxo. Como um dos resultados, identificamos que o sistema NP-12 possui uma menor resistência no influxo de dopamina, o que sugere uma maior taxa de transporte, corroborando estudos experimentais. Como conclusão pode-se destacar que mudanças na fosforilação de um resíduo induz a alterações na dinâmica estrutural do hDAT, podendo dificultar os diferentes meta-estados associados com o transporte da DA. Essa alteração na função de transporte pode afetar a homeostase de DA em neurônios dopaminérgicos, impactando a sobrevida destas células.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=125892&midiaext=81090application/pdfreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2026-01-15T22:05:14Zoai:BDTD:125892Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2024-01-18T10:22:38Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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