Planejamento e síntese de sistemas heterocíclicos com potencial atividade tripanocida - PEREIRA, Cynthia Nathalia (2024)
A Doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, transmitida por insetos triatomíneos. Estima-se que 6 milhões de pessoas estejam atualmente infectadas em todo o mundo. A quimioterapia é baseada em dois fármacos, benznidazol e nifurtimox, que apresentam eficácia limitada e diversos efeitos colaterais. Portanto, surge a demanda iminente pelo desenvolvimento de novos compostos que sejam mais ativos contra T. cruzi. Ao longo dos anos, em especial compostos contendo núcleos heterocíclicos, têm apresentado amplo espectro de atividades biológicas, incluindo antiprotozoária, com destaque aos núcleos pirazol, imidazolina, pirimidina, tetra-hidropirimidina, tiazol e cumarina, que foram sintetizados neste projeto de pesquisa. Neste estudo, 40 novos compostos designados de séries 1(a-k), 2(a-k), 3(a,c-f,h-j) e 4(a-j) foram planejados, sintetizados e avaliados quanto à atividade tripanocida, com base em compostos promissores, previamente sintetizados pelo nosso grupo de pesquisa. Todos os compostos finais foram caracterizados por ressonância magnética nuclear (RMN) e análises de espectrometria de massas (HRMS). Os rendimentos dos produtos 1(a-k) variaram de 28 a 77%. Na série 2(a-k), os derivados foram obtidos com rendimentos de 27 a 91%. Os derivados 3(a,c-f,h-j) foram isolados com rendimentos na faixa de 24 a 94%, enquanto os compostos 4(a-j) foram sintetizados com rendimentos que variaram de 36 a 94%. As análises in silico mostraram que todos os compostos obedecem às regras de Lipinski, e apresentaram uma elevada probabilidade de boa biodisponibilidade oral. O presente estudo descreve a atividade biológica dos compostos finais 1(a-k), 2(a-k) e 3(a,c-f,g-j). A triagem fenotípica in vitro mostrou que da série 1(a-k), o derivado 1h apresentou maior atividade da série (IC50 = 28,57 ± 4,70 μM) frente as formas tripomastigotas, e todos os compostos apresentaram IC50 > 60 μM contra as formas amastigotas. Dentre os derivados 2(a-k), o composto 2g destacou-se ao exibir os resultados mais promissores contra ambas as formas do parasita, com valor de IC50 igual a 11,66 ± 1,38 μM. Os produtos da série 3(a,c-f,g-j), foram testados contra as formas amastigotas e demonstraram baixa eficácia (IC50 > 47 μM). Em relação aos compostos 4(a-j), até o momento, o derivado 4f foi o mais ativo contra ambas as formas de T. cruzi, contudo os ensaios ainda estão em andamento. Todos os produtos das séries 1, 2, 3 e 4 não apresentaram citotoxicidade (CC50 > 100 μM). O composto chamado de MSD24 foi sintetizado em maior escala e encontra-se, atualmente, em fase de teste in vivo. Este trabalho ressalta a importância da busca por novos candidatos a fármacos para o tratamento da DC.