Avaliação in silico dos perfis farmacocinético e toxicológico e do potencial antifúngico contra candida spp. de derivados de quinonas - Martins, Nathália da Rosa Coelho (2021)
As infecções fúngicas acometem milhões de pessoas de forma cada vez mais grave e é de difícil tratamento. Este quadro aumenta o nível de morbi-mortalidade de modo alarmante, sendo ainda tratado de forma negligenciada. Nesse contexto, as infecções causadas pelo gênero Candida, especialmente as infecções relacionadas à assistência à saúde (IRAS), destacam-se em função da resistência aos fármacos antifúngicos de primeira e segunda linhas, como o fluconazol e as equinocandinas. O que torna imprescindível a busca de novas estratégias terapêuticas. Dentro da perspectiva de busca de novas moléculas com potencial antifúngico, as quinonas constituem uma classe química promissora com diversas atividades biológicas descritas, incluindo a atividade antifúngica. A avaliação in silico do perfil de toxicidade, parâmetros farmacocinéticos e determinação de alvo biológico podem auxiliar na seleção de derivados triazolquinona que possam ser promissores a protótipos com atividade anti-Candida. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar o perfil toxicológico e farmacocinético in silico dos derivados inéditos triazolquinona candidatos a antifúngicos anti-Candida. Nesta pesquisa, os derivados de triazolquinonas foram planejados e oriundos do Departamento de Química Orgânica da Universidade Federal Fluminense (UFF). Os derivados foram avaliados por metodologia computacionais in silico sendo a farmacocinética analisada com auxílio do software SwissADME e admetSAR2. Para as análises de toxicidade in silico, foram usados os softwares, predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures (pkCSM), o admetSAR2 e o DataWarrior. As moléculas da série triazolquinona apresentaram um bom perfil farmacocinético. As moléculas não violaram as regras de Lipinsk e do filtro de Veber. Na inibição das enzimas do citocromo P450 (CYP450), nenhuma molécula inibiu a isoforma CYP2D6. Seis moléculas não inibiram a CYP3A4, enquanto as demais apresentaram perfil similar de inibição ao cetoconazol e itraconazol. O perfil de toxicidade in silico demostrou que a série de triazolquinonas inédita possui baixo risco toxicológico o que é considerado promissor, já que nenhuma das moléculas obteve resultado positivo para carcinogenicidade binária ou ternária. De forma também interessante, 91% das moléculas apresentaram resultado negativo para teste de AMES in silico, sendo consideradas com boa tolerância pelo teste de dose máxima tolerada e com lipofilicidade dentro dos parâmetros considerados ótimos. Na análise dos fragmentos interferentes, a maioria encontrada foi relacionada a estrutura das quinonas reagindo aos filtros. A busca por alvos das moléculas de triazolquinona em Candida spp. não revelou alvos correspondentes específicos. Três proteínas de outros microrganismos (a proteína da cadeia α- tubulina do Trypanosoma cruzi, a enzima inosina-5'-monofosfato desidrogenase do Cryptosporidium parvum, e α-glucosidase de Saccharomyces cerevisiae) foram apontados como alvo, mas a busca de similaridade e alvos homólogos apontou estas como proteínas similares as da espécie C. albicans. Com os resultados obtidos, podemos concluir que as moléculas de triazolquinona da série MA possuem perfis farmacocinético e toxicológico teórico promissores à continuidade dos estudos in vitro para antifúngicos, sendo os derivados MA13 e MA29, considerando a análise de alvos homólogos, os de maior potencial para os testes iniciais do perfil anti-Candida in vitro, bem como a utilização de modelagem computacional para explorar os alvos proteicos homólogos em Candida albicans.