Modulação do sistema endocanabinoide na retina de modelo murino de Retinose pigmentar - Magalhães, Camila Feitosa (2025)
A retinose pigmentar (RP) é uma doença neurodegenerativa hereditária, manifestada pela gradual perda das células fotorreceptoras e ainda não possui cura. Entre as moléculas com atividade neuroprotetora, os canabinoides tem se destacado por seus efeitos benéficos no sistema nervoso central e mais especificamente no tecido retiniano. Nesse trabalho, objetivamos modular farmacologicamente o sistema endocanabinoide em um modelo de RP (rd10), visando prolongar a sobrevivência dos fotorreceptores. As análises feitas para determinar o padrão de degeneração na retina dos animais rd10 demonstraram que, a partir de 17 dias pós-natal (P17) inicia-se uma perda de fotorreceptores na área central da retina e que após 2 dias (P19) essa perda é notada em regiões periféricas. Também verificamos que, em P19, há uma alta taxa de células apoptóticas na retina dos animais rd10, indicando um pico de morte celular, que vai decaindo ao longo dos dias seguintes, sendo pouco detectada em P25. Além da detecção do pico apoptótico em P19, a expressão proteica dos receptores CB1 e CB2 também aumentou a partir dessa idade, enquanto sua expressão gênica permaneceu inalterada nessa idade. A análise da quantidade de RNAm das enzimas de degradação FAAH e MAGL mostraram entre si um padrão semelhante de queda nos animais rd10 nas idades de P19 e P25. Visto que houve mudança nos níveis dos componentes endocanabinoides, utilizamos um inibidor da FAAH (enzima que degrada anandamida), o URB597, para aumentar a biodisponibilidade de ligantes endógenos na retina dos rd10. Para isso foi realizado um tratamento diário com injeções intraperitoneais (i.p) de URB597, na dose de 0,3mg/kg com início partir da abertura dos olhos (P13) e término em P18 ou P24, seguido de análise 24 horas após (P19 e P25). Nos animais P19, o tratamento aumentou em 46% o número de fotorreceptores na periferia da retina, porém não alterou o número dessas células na área central. Um efeito similar foi visto em P25, no qual ocorreu um aumento de 25% de fotorreceptores na periferia e não no centro da retina. O tratamento i.p reduziu em 42% e 33% a quantidade de células apoptóticas na região periférica da retina em P19 e em P25, respectivamente. O processo de gliose reativa não teve alteração após o tratamento em nenhuma das duas idades observadas, bem como o número de células microgliais da retina. O uso subcrônico do antagonista do receptor CB1 (rimonabanto) não levou a alteração no número de fotorreceptores nos animais tratados, porém seu uso combinado com URB597 demonstrou que na periferia o efeito do URB597 é inibido e no centro promove o aumento de fotorreceptores. Logo, sugere-se que o efeito observado na periferia seja mediado pelo receptor CB1 e no centro possivelmente por outro tipo de receptor. O teste comportamental de luminosidade, apesar de preliminar, demonstrou que o tratamento com URB597 pode levar a melhora funcional da retina. Em conjunto, nossos dados indicam a participação do sistema endocanabinoide no contexto da retinose pigmentar, com foco nos efeitos neuroprotetores desse sistema sob a degeneração dos fotorreceptores.