Síntese e avaliação da ação antitumoral de derivados 1,2,4-oxadiazólicos em modelos in vitro de linhagens de tumores humanos e animais - Mendonça, Camille Carvalho de (2019)
O câncer está entre um dos maiores causadores de morte no mundo. Sabendo que existem padrões crescentes de incidência e mortalidade, e que há uma deficiência do arsenal quimioterapêutico, a sociedade científica procura novos compostos com atividade antitumoral que apresentem maior eficácia no tratamento e alta seletividade. Tendo em vista o panorama, esse trabalho consistiu na síntese e avaliação da atividade antitumoral de derivados 1,2,4- oxadiazólicos substituídos nas posições 3 e 5. Foram obtidos vinte e dois compostos a partir da síntese de três diferentes nitrilas com hidroxilamina, gerando três amidoximas. Em seguida a reação das amidoximas com brometo de bromo acetila seguido de ciclização, levou a obtenção de três intermediários 5-(bromometil) -1,2,4-oxadiazol aromáticos. A reação desses intermediários com etilenodiamina, propanodiamina, butanodiamina e piperazina levou a obtenção de outros seis derivados oxadiazólicos. Por fim os três derivados contendo piperazina sofreram reação de N-alquilação com haletos de alquila de cadeia longa levando a obtenção de dez compostos. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas elucidadas através de espectros de infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Todos os compostos foram avaliados com relação a atividade antitumoral através do ensaio de citotoxicidade para determinação do CI50 e índice de seletividade (IS) em linhagens de células animais e humanas. Os compostos sintetizados apresentaram citotoxicidade e seletividade significativas frente as linhagens de células tumorais animais B16F10 (6,0 ± 2,2 μM ≤ CI50 ≤ 27,6 ± 5,1 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 2,5) e CT26-WT (2,5 ± 0,7 μM ≤ CI50 ≤ 36,1 ± 2,4 μM; 0,5 ≤ ISBHK-21 ≤ 4,9). Destacando-se os resultados citotóxicos para três intermediários de síntese e os oxadiazóis N-alquilados com 12 átomos de carbono na cadeia. Para a linhagem tumoral humana RKO-AS45-1 obteve-se valores de CI50 entre 29,2μg/mL e 672 μg/mL com índices de seletividade (ISWI-26 VA4) menores que 2,0. Foi realizada a avaliação de morte celular por apoptose, para dois dos compostos mais citotóxicos e seletivos (compostos 20 e 22), nas linhagens RKO-AS45-1 (carcinoma de cólon humano), e WI-26 VA4 (fibroblasto de pulmão humano). Com esses dados foi possível observar que o composto 22 induziu morte por necrose, mecanismo de morte celular indesejável, uma vez que pode gerar processos inflamatórios e outros efeitos colaterais. Por outro lado, pode-se observar que o tratamento com o composto 20 induziu pouca morte celular, ou seja, espera-se que sua citotoxicidade inviabilize o funcionamento celular por outro mecanismo.