Modelagem Mia-Qsar das atividades biológicas de inibidores de fosfodiesterase tipo-5

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Antunes, João Eustáquio
• Orientador(a): Freitas, Matheus Puggina de
• Banca de defesa: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da, Chalfun Junior, Antonio
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
• Programa de Pós-Graduação: DQI - Programa de Pós-graduação
• País: BRASIL
• Palavras-chave em Português: Disfunção erétil; MIA-QSAR; PLS; Docking; Inibidores da Fosfodiesterase tipo-5; Erectile dysfunction; Inhibitors of phosphodiesterase type-5
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ_NÃO_INFORMADO
• Link de acesso: https://repositorio.ufla.br/handle/1/1967

A aplicação de modelos teóricos para representar e manipular as estruturas de moléculas, estudar reações químicas e estabelecer relações entre a estrutura e propriedades da matéria constitui o domínio de atuação da modelagem molecular. Neste contexto, vários métodos de modelagem molecular são desenvolvidos e devem ser testados e validados quanto à sua aplicabilidade. Na primeira parte do trabalho, avaliou-se um método de modelagem molecular que relaciona quantitativamente a estrutura química com a atividade biológica, por meio de uma análise multivariada de imagem (MIA-QSAR). O modelo foi construído a partir de uma série de inibidores da fosfodiesterase tipo-5 (PDE-5), compostos úteis para o tratamento da disfunção erétil e comparado com outros métodos da literatura. A calibração e a validação do modelo foram realizadas por meio de regressão por mínimos quadrados parciais (PLS), apresentando alta correlação entre dados experimentais e valores estimados pelo modelo. Dessa forma, o modelo construído foi comprovado ser tão eficiente quanto os de outros métodos mais sofisticados, como CoMFA e CoMSIA, mostrando ser uma alternativa vantajosa, em vários aspectos, na área de QSAR. Na segunda parte do estudo, o método MIA-QSAR foi avaliado na prática para predizer a potência inibitória de novos inibidores da fosfodiesterase tipo-5. Um conjunto de moléculas derivadas das estruturas do sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) e tadalafil (Cialis®) foi usado na construção do modelo MIA-QSAR. Após calibração e validação do modelo construído, novos compostos foram propostos e suas atividades biológicas foram estimadas. Seis novos compostos apresentaram-se promissores, de acordo com a modelagem, exibindo elevadas capacidades inibitórias calculadas da fosfodiesterase, tanto quanto os compostos de referência (sildenafil, vardenafil e tadalafil). Um estudo de docking foi realizado para avaliar a afinidade entre os compostos mais potentes e a enzima PDE-5, tendo dois novos compostos sido acrescentados aos outros seis para serem submetidos ao processo de docking. A energia de interação entre os compostos propostos e os de referência foi bastante semelhante, mostrando boa afinidade pela enzima. Os oitos compostos propostos e mais os compostos de referência foram submetidos aos estudos dos parâmetros farmacocinéticos ADME-TOX (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) pelo uso das ferramentas ADME-Box e Tox-Box do software PharmaAlgorithms. Os resultados mostraram que os compostos propostos, especialmente dois deles, apresentaram parâmetros de absorção e toxicidade satisfatórios, comparáveis ou até melhores do que os fármacos de referência. O método MIA-QSAR mostrou ser tão eficiente quanto outros métodos QSAR baseados na estrutura do ligante e apresentou boa capacidade de estimar a atividade biológica de novos compostos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. Pelo uso de outros recursos da química computacional, este estudo foi capaz de propor novos compostos, como drogas, exemplificando a eficiência da química computacional como ferramenta para a redução de tempo e de custo na elaboração de novos fármacos.