Monitoramento da resistência do Plasmodium falciparum e P. vivax aos antimaláricos em Rondônia e busca de novos esquizonticidas sanguíneos e teciduais para controle e tratamento da doença

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Anna Caroline Campos Aguiar
• Orientador(a): Antoniana Ursine Krettli
• Banca de defesa: Alejandro Miguel Katzin, Taís Nóbrega de Sousa, Luzia Helena Carvalho, Eliana Maria Mauricio da Rocha
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Medicina Molecular
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-A2MGBA

A malária humana é a doença parasitária mais importante e um dos maiores problemas de saúde pública do mundo. Seu controle é dificultado pela falta de uma vacina eficaz, problemas no combate ao inseto, mas, sobretudo, pelo surgimento e disseminação de parasitos resistentes aos antimaláricos disponíveis. O tratamento espécie-específico permanece como principal estratégia visando a redução da morbidade e da mortalidade ocasionados pela doença. A busca de novos antimaláricos contra diferentes estágios do parasito torna-se essencial, tema abordado neste trabalho de tese. Na pesquisa de novos esquizonticidas sanguíneos, dois análogos da cloroquina (BAQ e MAQ) foram testados quanto a sua capacidade de inibir ex vivo o desenvolvimento de isolados de P. vivax e P. falciparum, coletados de pacientes diagnosticados em Porto Velho, Rondônia. Ambas as espécies foram sensíveis a MAQ e BAQ, com IC50 na ordem de nanomolar. Essa suscetibilidade ex vivo dos parasitos foi testada em paralelo contra os antimaláricos cloroquina (CQ), mefloquina (MQ) e artesunato (AS). A maioria dos isolados de P. vivax foi sensível à CQ (IC50 médio de 32nM), mas os isolados de P. falciparum apresentaram baixa sensibilidade ex vivo à CQ (IC50 médio de 70nM); todos os isolados foram sensíveis ao AS e à MQ. Polimorfismo de nucleotídeo único foi avaliado nos genes mdr1 e crt, ambos relacionados com a resistência dos parasitos aos antimaláricos. Mutações de troca foram encontradas no gene pfmdr1 nos códons 184 (100%), 1042 (100%) 1246 (100%) e 1034 (84%). Mutações no gene pfcrt, códons 72 e 76, foram encontradas em 100% dos isolados. No entando, os isolados de vivax não apresentaram mutações. Na busca de novos esquizonticidas teciduais, 15 tiazolidinonas derivadas da primaquina (PQTZs) foram avaliadas contra formas exoeritrocíticas (FEE) de P. berghei-ANKA in vitro inibindo o desenvolvimento dos esporozoítos nos hepatócitos, com redução significantemente na porcentagem de células infectadas e tamanho dos esquizontes. No entanto, somente o composto 4m foi ativo in vivo, reduzindo 95% o desenvolvimento hepático das FEE dos animais tratados e aumentando o período pré-patente da malária em 3 dias. Os PQTZs foram avaliados quanto à capacidade de bloquear a transmissão, nos modelos da malária aviária (P. gallinaceum e Aedes fluviatilis) e de roedores (Anopheles stephensi e P. berghei), após tratamento dos hospedeiros vertebrados com os compostos. Os compostos 4b, 4c, 4g, 4m, 4o, assim como a primaquina, inibiram 100% a infecção dos mosquitos anofelinos. O PQTZ 4m apresentou a melhor atividade contra FFE in vitro e in vivo e bloqueou 100% a transmissão, portanto, este composto deverá ser avaliado em modelos com malária pelo P. cynomolgi e/ou P. vivax, visando o desenvolvimento de um novo medicamento para o tratamento das recaídas da malária humana.