In silico approaches to design multi-epitope vaccines and uncover potential drug targets against Corynebacterium diphtheriae and Clostridioides difficile

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Mariana Passos Santana
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: Genômica; Imunização; Vacinologia; Corynebacterium diphtheriae; Clostridium difficile; Resistência a Múltiplos Medicamentos; Clostridioides difficile; Corynebacterium diftheriae; immunoinformatics; reverse vaccinology; subtractive genomics; multidrug resistance
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/1843/33916

Imunização é uma estratégia crucial para prevenir a disseminação de patógenos sem agravar a resistência. A sociedade está enfrentando uma ameaça sem precedentes devido ao uso exacerbado de antimicrobianos, que são responsáveis por acelerar a problemática da resistência que provavelmente nos conduzirá a um aumento do custo com saúde pública. Ademais, o crescente número de epidemias de patógenos anteriormente controlados está diretamente associado com uma baixa abrangência de programas de imunização, desvantagens das vacinas convencionais e dificuldades socioeconômicas. O uso de tecnologias inovadoras pode resultar na resolução de muitos desses problemas de forma customizada e com um custo efetivo reduzido. Dentre os patógenos bacterianos que apresentam uma alta taxa de morbidade e mortalidade, nós destacamos dois cruciais: Corynebacterium diphtheriae e Clostridioides difficile, os agentes causadores da difteria e C. difficile infecções (CDI) (e.g. diarreia até colite pseudomembranosa). A difteria era considerada a principal causadora da mortalidade infantil, mas com o advento da vacina diftérica (i.e. vacina fundamentada na toxina diftérica inativada), o número de casos da doença reduziu significativamente. Entretanto, esta moléstia continua a ser um problema, especialmente considerando variantes não toxigênicos de C. diphtheriae e a emergência de linhagens multidroga resistentes. Tal-qualmente, a conjuntura do surgimento de linhagens C. difficile multidroga resistentes se tornou um transtorno, visto que afeta o tratamento recomendado das CDI, posto que são baseados em antibióticos específicos. Considerando isto, possivelmente, o tratamento via antibióticos se tornará obsoleto devido à alta capacidade de adaptação desta bactéria ao meio ambiente (genoma variável em razão da presença de elementos móveis). Isto posto, a concepção de vacinas inovadoras e mais inclusivas pode sanar os inconvenientes e melhor/resolver a disseminação destes patógenos Portanto, nós utilizamos a estratégia de imunoinformática (abordagem in silico) para conceber duas vacinas multiepitopo (uma para cada patógeno) considerando as linhagens toxigênicas e não toxigênicas de C. diphtheriae e C. difficile. Os resultados preditos para cada vacina demonstraram que ambas induzem resposta imune celular e humoral devido a presença da epitopos MHC-I, MHC-II e células B. Ademais, as vacinas e os complexos (vacina + receptores Toll-like) foram classificados como estáveis, não alergênicos e antigênicos. A abordagem in silico reduz consideravelmente o custo e o tempo gasto com o design e das vacinas e com a seleção dos alvos vacinais (vacinologia reversa) e drogas (genômica subtrativa), entretanto, considerando que as análises foram realizadas apenas in silico, a validação experimental é imprescindível para confirmar os resultados.