Participação da Fosfatidilinositol 3-quinase no modelo murino de infecção pelo dengue virus sorotipo 3

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Deborah Fernandes Valadão
• Orientador(a): Danielle da Gloria de Souza
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: PI3K; Dengue virus; Inflamação
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-99JFKA

A dengue é uma das mais importantes arboviroses que acometem o homem na atualidade. Trata-se de grande problema de saúde pública, dado que nas últimas décadas a incidência de doença causada pelos Dengue virus (DENV) tem aumentado significativamente. A transmissão ocorre através da picada do mosquito-vetor do gênero Aedes, com destaque para o Aedes aegypti. A infecção por DENV caracteriza-se por sintomatologia inespecífica e o tratamento é apenas sintomático. No decorrer da infecção, há a ativação do sistema imune do hospedeiro, com destaque para a indução de uma grande variedade de moléculas antivirais e de vias de sinalização. A via das Fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks) é uma delas. Esta via é responsável pela fosforilação do grupamento fosfato da molécula e fosfatidilinositol, tendo várias funções no organismo, dentre elas, as relacionadas ao processo inflamatório, como a proliferação, o desenvolvimento e a migração celular. As PI3Ks são divididas em três classes, sendo a classe IB o alvo deste projeto. Esta classe é composta unicamente pela PI3K, que está intimamente relacionada à inflamação. Para se estudar o efeito desta via durante a patogênese da dengue experimental, utilizamos animais adultos selvagens (WT) e deficientes para a PI3K (PI3K-/-). Os animais foram infectados com o sorotipo 3 do vírus (DENV-3) e, após a infecção, verificamos a ativação do principal alvo da via da PI3K, NF-B, e a fosforilação de AKT. Além disso, avaliamos a taxa de letalidade e os parâmetros clínicos (hematócrito, plaquetas, produção e liberação de citocinas e quimiocina, infiltrado neutrofílico, dano hepático) e quantificação da carga viral após a infecção. Os animais selvagens (WT) desenvolveram os sinais clínicos característicos da doença humana: trombocitopenia e hemoconcentração, além de lesão tecidual no fígado, observado através da histologia e do escore de lesão e dosagem do nível das transaminases hepáticas. Além disso, apresentaram também uma produção elevada de citocinas e quimiocina, assim como um significativo infiltrado neutrofílico para órgãos-alvo da doença, como fígado e baço. Os animais PI3K-/-, por sua vez, não apresentaram trombocitopenia e não desenvolveram hemoconcentração. Também apresentaram menores níveis de transaminases hepáticas, menor escore de lesão, menor alteração na morfologia hepática, além de menor infiltrado neutrofílico e menor produção de quimiocinas e citocinas. Vale ressaltar também que os animais PI3K-/- apresentaram uma carga viral consideravelmente menor no fígado, baço e sangue quando comparada a encontrada nos animais WT infectados. Somando-se aos dados apresentados, observou-se uma taxa de letalidade reduzida nos animais PI3K-/-, o que nos permite inferir que animais deficientes para PI3K são protegidos de uma doença grave.