Participação da quimiocina CCL3 e seus receptores CCR1 e CCR5 e do receptor atípico ACKR2 na carcinogênese bucal

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2016
Autor(a) principal: Janine Mayra da Silva lattes
Orientador(a): Tarcília Aparecida da Silva lattes, Remo de Castro Russo lattes
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Brasil
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/65653
Resumo: Quimiocinas e receptores de quimiocinas têm assumido relevância no contexto da carcinogênese devido ao seu potencial de ativação de vias “pró-tumorigênicas”. A expressão da quimiocina CCL3 e seus receptores (CCR1 e CCR5) foi demonstrada no carcinoma de células escamosas de boca (CCEB), contudo, suas funções ainda não foram definidas. Neste estudo, as funções do eixo CCL3/CCR1/CCR5 na carcinogênese oral quimicamente induzida foram avaliadas em camundongos geneticamente deficientes dessas moléculas. Avaliou-se também a participação do receptor atípico de quimiocinas ACKR2 – um “sequestrador” de quimiocinas CC que atuaria reduzindo a disponibilidade de CCL3 e outras quimiocinas no sítio tumoral. Foram também realizados experimentos in vitro utilizando linhagens de CCEB para analisar possíveis efeitos diretos de CCL3 nestas células. Os resultados mostraram que lesões de CCEB quimicamente induzidas exibiram expressão aumentada de CCL3. Camundongos deficientes para CCL3 (CCL3-/-) e CCR5 (CCR5-/-) tratados com o carcinógeno químico 4-Nitroquinolina-1-óxido (4NQO) apresentaram reduzida formação de tumores linguais comparados aos selvagens (WT) e animais deficientes para CCR1 (CCR1-/-). Consistentemente, a análise microscópica demonstrou atenuada atipia citomorfológica e reduzida proliferação nas lesões de animais CCL3-/- e CCR5-/- tratados. Verificou-se que lesões de animais CCL3-/- exibiram expressão reduzida dos fatores Epidermal growth factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF-1), Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Vascular endothelial growth factor-a (VEGFa) e VEGFb, as citocinas Interleucina-6 (IL-6) e Tumor necrosis factor-α (TNF-α), moléculas de adesão Integrina-4 (ITGA-4) e Vitronectina (VTN) e metaloproteinases de matriz MMP-1a, MMP-2 e MMP-9. In vitro, CCL3 foi capaz de induzir a invasão e liberação de CCL5,IL-6, e MMP-2, MMP-8 e MMP-9 pelas células neoplásicas. O bloqueio de CCL3, utilizando anticorpo anti-CCL3 reduziu a invasão das células neoplásicas. Os animais deficientes do receptor ACKR2 (ACKR2-/-) tratados exibiram similaridade na formação de tumores linguais, e em parâmetros microscópicos quando comparados aos animais selvagens. Além disso, observou-se uma expressão aumentada das quimiocinas CCL3, CCL4, CCL5, CCL12 e dos receptores CCR1, CCR2 e CCR5, além de citocinas pró-inflamatórias, fatores angiogênicos, moléculas de adesão e metaloproteinases de matriz nas lesões de ambos os grupos tratados em comparação aos controles. Entretanto, expressão aumentada de CCL2, IL-6 e IL-17 foi verificada nas lesões linguais dos animais AKCR2-/- em relação ao grupo WT. Coletivamente, os dados sugerem a relevância do eixo CCL3/CCR5 na carcinogênese oral, sendo que CCL3 é capaz de afetar diretamente as células tumorais e o microambiente tumoral. O receptor ACKR2 não modificou o processo da carcinogênese bucal. Estes resultados revelam potenciais efeitos protetores do bloqueio de CCL3 no carcinoma de células escamosas de boca.
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Foram também realizados experimentos in vitro utilizando linhagens de CCEB para analisar possíveis efeitos diretos de CCL3 nestas células. Os resultados mostraram que lesões de CCEB quimicamente induzidas exibiram expressão aumentada de CCL3. Camundongos deficientes para CCL3 (CCL3-/-) e CCR5 (CCR5-/-) tratados com o carcinógeno químico 4-Nitroquinolina-1-óxido (4NQO) apresentaram reduzida formação de tumores linguais comparados aos selvagens (WT) e animais deficientes para CCR1 (CCR1-/-). Consistentemente, a análise microscópica demonstrou atenuada atipia citomorfológica e reduzida proliferação nas lesões de animais CCL3-/- e CCR5-/- tratados. Verificou-se que lesões de animais CCL3-/- exibiram expressão reduzida dos fatores Epidermal growth factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF-1), Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Vascular endothelial growth factor-a (VEGFa) e VEGFb, as citocinas Interleucina-6 (IL-6) e Tumor necrosis factor-α (TNF-α), moléculas de adesão Integrina-4 (ITGA-4) e Vitronectina (VTN) e metaloproteinases de matriz MMP-1a, MMP-2 e MMP-9. In vitro, CCL3 foi capaz de induzir a invasão e liberação de CCL5,IL-6, e MMP-2, MMP-8 e MMP-9 pelas células neoplásicas. O bloqueio de CCL3, utilizando anticorpo anti-CCL3 reduziu a invasão das células neoplásicas. Os animais deficientes do receptor ACKR2 (ACKR2-/-) tratados exibiram similaridade na formação de tumores linguais, e em parâmetros microscópicos quando comparados aos animais selvagens. Além disso, observou-se uma expressão aumentada das quimiocinas CCL3, CCL4, CCL5, CCL12 e dos receptores CCR1, CCR2 e CCR5, além de citocinas pró-inflamatórias, fatores angiogênicos, moléculas de adesão e metaloproteinases de matriz nas lesões de ambos os grupos tratados em comparação aos controles. Entretanto, expressão aumentada de CCL2, IL-6 e IL-17 foi verificada nas lesões linguais dos animais AKCR2-/- em relação ao grupo WT. Coletivamente, os dados sugerem a relevância do eixo CCL3/CCR5 na carcinogênese oral, sendo que CCL3 é capaz de afetar diretamente as células tumorais e o microambiente tumoral. O receptor ACKR2 não modificou o processo da carcinogênese bucal. Estes resultados revelam potenciais efeitos protetores do bloqueio de CCL3 no carcinoma de células escamosas de boca.Chemokines and chemokine receptors have assumed relevance in the context of oral carcinogenesis due to its potential activation of “pro-tumorigenic” pathways. The expression of CCL3 and its receptors (CCR1 and CCR5) have been demonstrated in oral squamous cell carcinoma (OSCC), however, their roles were not defined yet. In this study, the roles of CCL3/CCR1/CCR5 axis in chemically-induced oral carcinogenesis were evaluated in genetically-deficient mice of these molecules. It was also evaluated the roles of the atypical chemokine receptor ACKR2 – a scavenger CC chemokine receptor that could reduce CCL3 and other chemokines availability at tumor sites. In vitro experiments were also performed employing OSCC lineages to analyze possible CCL3 direct effects in these cells. The results showed that chemically-induced OSCC lesions exhibited increased expression of CCL3. Deficient mice for CCL3 (CCL3-/-) and CCR5 (CCR5-/-) treated with the chemical carcinogen 4-Nitroquinoline-1-oxide (4NQO) presented decreased tongue tumor formation when compared to wild type (WT) and CCR1 (CCR1-/-) deficient mice. Consistently, microscopical analysis demonstred attenuated cytomorphological atypia and reduced proliferation in lesions of CCL3-/- and CCR5-/- treated mice. It was verified that CCL3-/- mice lesions exhibited reduced expression of factors Epidermal growth factor (EGF), Fibroblast growth factor-1 (FGF 1), Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Vascular endothelial growth factor a (VEGFa) and VEGFb, the adhesion molecules Integrin-4 (ITGA-4) and Vitronectin (VTN) and matrix metalloproteinases (MMP-1a, MMP-2 and MMP-9). In vitro, CCL3 was able to induce invasiveness and release of CCL5, IL-6, and MMP’s 2, 8 and 9 by neoplastic cells. Blockage of CCL3 using anti-CCL3 antibody reduced invasion of neoplastic cells. Deficient mice for receptor ACKR2 (ACKR2-/-) treated exhibited similarity in tongue tumor formation and in microscopical parameters when compared with wild type mice. Moreover, it was observed increased expression of chemokines CCL3, CCL4, CCL5, CCL12 and the receptors CCR1, CCR2 and CCR5, as well as pro-inflammatory cytokines, angiogenic factors, adhesion molecules and matrix metalloproteinases in lesions of both treated groups in comparison with controls. However, increased expression of CCL2, IL-6 and IL-17 were observed in tongue lesions of ACKR2-/- in relation to WT group. Collectively, the data suggest the relevance of CCL3/CCR5 axis in oral carcinogenesis once CCL3 is able to directly affect neoplastic cells and the tumor microenvironment. The ACKR2 receptor did not modify the course of oral carcinogenesis. These results reveal potential protective effects of CCL3 blockage in OSCC.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Biologia CelularUFMGBrasilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessFisiologia e BiofísicaQuimiocinasReceptores CCR1Quimiocina CCL3Receptores CCR5QuimiocinasCCL3CCR1CCR5ACKR2CCEBParticipação da quimiocina CCL3 e seus receptores CCR1 e CCR5 e do receptor atípico ACKR2 na carcinogênese bucalinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTESE_JANINE_FINAL.pdfTESE_JANINE_FINAL.pdfapplication/pdf16474514https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65653/1/TESE_JANINE_FINAL.pdffdf9cfbe0a0b06ba59b6b1386a8a91deMD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65653/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65653/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/656532024-03-11 13:33:10.85oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2024-03-11T16:33:10Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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