Planejamento estrutural, síntese e avaliação das propriedades farmacológicas de inéditas tiazolil-hidrazonas derivadas da ftalimida e da isatina - GOMES, Paulo André Teixeira de Moraes (2016)
A identificação e utilização de estruturas privilegiadas como base para a obtenção de novas moléculas, tem se destacado como estratégia para a descoberta de novos fármacos. Como exemplos de estruturas privilegiadas podem ser citados os heterociclos ftalimida e isatina. Ambos são importantes grupos farmacofóricos conhecidos pelo amplo espectro de atividades biológicas que apresentam. Outro importante grupo farmacofórico que vem sendo bastante explorado e que está presente em moléculas quimicamente diversas e ativas para uma grande variedade de doenças é o heterociclo tiazol. Fazendo uso da estratégia de hibridização molecular foram obtidos inéditos compostos tiazóis derivados da ftalimida e da isatina. O presente trabalho está dividido em dois capítulos e explora duas das muitas atividades farmacológicas apresentadas pelos grupos farmacofóricos, a atividade antichagásica e a anticâncer. O primeiro capítulo apresenta o planejamento, a síntese, a caracterização estrutural, a avaliação quanto às propriedades antichagásicas de tiazóis derivados da ftalimida. Alguns dos compostos obtidos nessa primeira parte apresentaram potente inibição sobre a forma tripomastigota do parasito com baixa toxicidade em células esplênicas, e as relações estrutura-atividade resultantes são discutidas. Também são apresentadas alterações ultraestruturais que ftalil-1,3-tiazóis induzem sobre a morfologia do parasito, como o encurtamento do flagelo, condensação da cromatina, inchaço das mitocôndrias, alteração de reservosomos e dilatação do retículo endoplasmático. Juntos, estes dados revelam, pela primeira vez, uma nova série de compostos contendo ftalimido-tiazóis como base estrutural com potentes efeitos contra o T. cruzi e características de líder-similar ("lead-like") contra a doença de Chagas. Os resultados apresentados no primeiro capítulo foram publicados na European Journal of Medicinal Chemistry. O segundo capítulo apresenta o planejamento, a síntese empregada, a caracterização estrutural para a obtenção das séries de tiazóis inéditos derivados da isatina, assim como alguns resultados prévios de suas propriedades antitumorais. Nessa segunda parte da tese são apresentadas 29 moléculas, sendo 9 tiossemicarbazonas e 20 tiazóis. Nenhum dos compostos apresentou citotoxicidade na dose de 100 μM para células normais humanas. Embora não sejam conclusivos, resultados prévios indicam que alguns compostos intermediários apresentam importante atividade antitumoral, o que pode indicar que a síntese de derivados de tais compostos pode ser promissora para a obtenção de novos agentes antitumorais. De modo geral, pode-se concluir que a estratégia de utilização de estruturas privilegiadas como bases estruturais para a obtenção de novos compostos biologicamente ativos permitiu identificar potentes agentes antichagásicos, bem como encontrar um prévio direcionamento para síntese de novos protótipos a fármacos antitumorais.