Inibidores da enzima aldose redutase contendo o anel da 2- tiopirimidin-4-ona : design, síntese e avaliação biológica

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: LINS, Ilária Martina Silva
Orientador(a): ANJOS, Janaína Versiani dos
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso embargado
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Pernambuco
Programa de Pós-Graduação: Programa de Pos Graduacao em Quimica
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Brasil
Palavras-chave em Português:
Aldose Redutase
Inibição
2-Tiopirimidin-4-ona
Link de acesso: https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/60173
Resumo: Aldose redutase (AR) é a primeira enzima da via do poliol, responsável por converter glicose em sorbitol. A inibição da aldose redutase pode ajudar a prevenir ou controlar complicações diabéticas, como a retinopatia, neuropatia e nefropatia diabética. Neste estudo, cinquenta e cinco derivados da 2-tiopirimidin-4-ona foram sintetizados utilizando método de S-alquilação ou de cicloadição alcino-azida catalisada por cobre (CuAAC). Todos os compostos sintetizados foram submetidos a triagem virtual via docking molecular, utilizando duas estruturas cristalográficas distintas da aldose redutase: uma com um sítio de ligação fechado (PDB ID 2FZD) e a outra com um sítio de ligação aberto (PDB ID 1US0). Além disso, os compostos foram testados como inibidores da aldose redutase através de ensaios in vitro. As simulações computacionais e os ensaios de inibição revelaram que as moléculas derivadas da síntese por CuAAC exibiram alta afinidade pelo sítio de ligação da AR. Ensaios in vitro identificaram um composto promissor com uma CI50 de 1,8 μM, mostrando potencial como inibidor da aldose redutase. Os melhores protótipos foram testados em células VERO por meio do ensaio de viabilidade celular MTT (brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio) e apresentaram baixa toxicidade. O composto P6b foi incorporado em uma resina fotopolimerizável para o desenvolvimento de um sistema de liberação controlada de fármacos. Esse processo visa adaptar o material para impressão 3D, otimizando a administração do inibidor para o tratamento da retinopatia diabética. Este trabalho contribuiu significativamente para a identificação de novos candidatos a inibidores da aldose redutase (AR).
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Todos os compostos sintetizados foram submetidos a triagem virtual via docking molecular, utilizando duas estruturas cristalográficas distintas da aldose redutase: uma com um sítio de ligação fechado (PDB ID 2FZD) e a outra com um sítio de ligação aberto (PDB ID 1US0). Além disso, os compostos foram testados como inibidores da aldose redutase através de ensaios in vitro. As simulações computacionais e os ensaios de inibição revelaram que as moléculas derivadas da síntese por CuAAC exibiram alta afinidade pelo sítio de ligação da AR. Ensaios in vitro identificaram um composto promissor com uma CI50 de 1,8 μM, mostrando potencial como inibidor da aldose redutase. Os melhores protótipos foram testados em células VERO por meio do ensaio de viabilidade celular MTT (brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio) e apresentaram baixa toxicidade. O composto P6b foi incorporado em uma resina fotopolimerizável para o desenvolvimento de um sistema de liberação controlada de fármacos. Esse processo visa adaptar o material para impressão 3D, otimizando a administração do inibidor para o tratamento da retinopatia diabética. Este trabalho contribuiu significativamente para a identificação de novos candidatos a inibidores da aldose redutase (AR).Aldose reductase (AR) is the first polyol pathway enzyme responsible for converting glucose to sorbitol. Targeting aldose reductase can help prevent or control diabetic complications such as diabetic retinopathy, neuropathy, and nephropathy. In this study, fifty- five 2-thiopyrimidin-4-one derivatives were synthesized using either S-alkylation or copper- catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). All synthesized compounds underwent virtual screening via molecular docking using two distinct aldose reductase crystallographic structures: one with a closed binding site (PDB ID 2FZD) and the other with an open binding site (PDB ID 1US0). Additionally, compounds were tested against aldose reductase through in vitro assays. The computational simulations and inhibition assays revealed that molecules derived from CuAAC synthesis exhibited a high affinity for the AR binding site. In vitro assays identified a promising compound with an IC50 of 1.8 μM, showing potential as an aldose reductase inhibitor. The best prototypes were tested on VERO cells using the MTT (3-[4,5- dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) cell viability assay and demonstrated low toxicity. Compound P6b was incorporated into a photocurable resin to develop a controlled drug delivery system. This process aims to adapt the material for 3D printing, optimizing the administration of the inhibitor for the treatment of diabetic retinopathy. This study significantly contributed to the identification of new aldose reductase (AR) inhibitor candidates.porUniversidade Federal de PernambucoPrograma de Pos Graduacao em QuimicaUFPEBrasilAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/embargoedAccessAldose RedutaseInibição2-Tiopirimidin-4-onaInibidores da enzima aldose redutase contendo o anel da 2- tiopirimidin-4-ona : design, síntese e avaliação biológicainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisdoutoradoreponame:Repositório Institucional da UFPEinstname:Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)instacron:UFPETEXTTESE Ilária Martina Silva Lins.pdf.txtTESE Ilária Martina Silva Lins.pdf.txtExtracted texttext/plain870736https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/60173/4/TESE%20Il%c3%a1ria%20Martina%20Silva%20Lins.pdf.txt39631b6e0c6dea12172acbeba6caa1b6MD54THUMBNAILTESE Ilária Martina Silva Lins.pdf.jpgTESE Ilária Martina Silva Lins.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1299https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/60173/5/TESE%20Il%c3%a1ria%20Martina%20Silva%20Lins.pdf.jpg63fd6b829a5b8ee8b112a4eb3829d742MD55ORIGINALTESE Ilária Martina Silva Lins.pdfTESE Ilária Martina Silva Lins.pdfapplication/pdf33833200https://repositorio.ufpe.br/bitstream/123456789/60173/1/TESE%20Il%c3%a1ria%20Martina%20Silva%20Lins.pdf6c19f98d1a6786bcf98043ea5dc64026MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; 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