Desenvolvimento, avaliação preliminar da atividade antiproliferativa e incremento de solubilidade de novos derivados espiro-acridínicos - PINHEIRO SEGUNDO, Miguel Angelo Santos (2020)
Apesar da diversidade de terapias desenvolvidas visando moléculas de sinalização envolvidas no processo de carcinogênese, a quimioterapia ainda se destaca como uma das principais modalidades de tratamento do câncer. Intercaladores de DNA tais como derivados de acridina possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares (topoisomerases), além de uma forte interação com pares de bases do DNA. No presente trabalho, treze novos derivados espiro-acridínicos foram sintetizados, caracterizados físico-quimicamente e estruturalmente, e avaliado o perfil de interação com possíveis alvos, avaliada a citotoxicidade frente a diferentes linhagens tumorais e delineado seu perfil farmacocinético. Os derivados finais apresentaram rendimento (31 a 91 %) e faixas de fusão (1-2 ºC). A maioria dos derivados apresentaram sinais característicos dos grupos funcionais propostos nas estruturas, através do RMN de 1H, com simpletos referentes ao grupo NH acridínico, além de prótons oriundos da formação da ligação C=N (imínico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os derivados. Os espectros de RMN de 13C evidenciaram as absorções dos átomos de carbono característicos dos derivados espiro-acridínicos, principalmente o deslocamento que mostrou o carbono quaternário evidenciado nos sinais (69,02 a 70,80 ppm) o qual demonstra a ocorrência da ciclização espontânea e a formação do conjugado espiro-acridínico dando indício principal do sucesso reacional. Dentre os treze derivados em estudo, os AMTAC’s 21, 22 e 23 se destacaram nos resultados de docking, sendo considerados os mais promissores na interação com os alvos topoisomerase IIα-DNA e DNA, por apresentarem melhores scores de energia livre (-9.73 Kcal mol-1 a -10.91 Kcal mol-1), demonstrando maior facilidade de se apresentar na conformação ideal, possuindo assim melhor afinidade. Com relação a citotoxicidade dos derivados frente a diferentes linhagens, destacamos as linhagens de câncer de mama (MCF-7) e câncer de cólon (HCT-116), que foram avaliadas com resultados bons a moderados. O AMTAC-19 apresentou inibição de 88,5% frente às células HCT-116 na concentração de 50 μM. Já as células MCF-7 se mostraram menos ativas, com a maior inibição demonstrada também pelo AMTAC-19 (66,2%). Para o estudo de complexação com ciclodextrinas, o docking do complexo AMTAC02: HPβCD foi o mais energeticamente favorável com energia de ligação (-6,60 K cal / mol e 9 contatos hidrofóbicos). A solubilidade de fases apresentou curva de inclinação de 0,0003 confirmando a estequiometria de 1:1. O MEV apresentou morfologicamente micrografias sugestivas da complexação AMTAC-02: HPβCD e a espectroscopia de IV, apresentou grupos funcionais que podem favorecer a formação do complexo em bandas de absorção entre 3.350 e 3.362 cm-1 (NH), 1.720 e 1.725 cm-1 (C=O), e em 2.235 cm-1 (CN). No estudo preditivo farmacocinético in silico, os derivados sintetizados apresentaram-se com caráter lipossolúvel alto, inibições a isoformas CYPs importantes para o metabolismo na biofase, probabilidades baixas de metabolizações, que acometem características importantes para posteriores estudos in vivo.