Síntese, caracterização estrutural e avaliação leishmanicida in vitro de novos derivados tiazólicos. - AMORIM, Cezar Augusto da Cruz (2020)
As tiossemicarbazonas apresentam uma boa versatilidade como ligantes devido à deslocalização eletrônica e à flexibilidade configuracional de sua cadeia molecular, apresentando alto potencial biológico. Através de uma reação de ciclização, é possível obter uma nova classe de moléculas tiazólicas com atividades antiparasitária, anti-inflamatória e antitumoral. Com isso, as ciclooxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2), enzimas presentes em processos inflamatórios e associadas à leishmaniose, têm sido amplamente estudadas. A leishmaniose é causada por protozoários flagelados do gênero Leishmania spp., que já demonstram resistência a fármacos como a miltefosina. Desta forma, foram sintetizados quatro derivados tiossemicarbazônicos utilizados como intermediários para a síntese de 16 derivados tiazólicos com potencial leishmanicida, apresentando rendimentos de 40% a 60% após a purificação. A caracterização estrutural foi realizada por técnicas espectroscópicas como RMN (1H, 13C, COSY, HSQC, HMBC) e Infravermelho (IV), destacando-se a molécula LQIT/JF-76, que serviu de referência para as demais. Não foi possível determinar se os isômeros formados durante a síntese eram Z ou E, mas comprovou-se a presença de um confôrmero anti-periplanar em todos os intermediários tiossemicarbazônicos. Estudos teóricos consideraram ambos os isômeros para cálculos do calor de formação, permitindo predizer as estruturas mais estáveis entre as propostas No estudo de docking, todas as moléculas foram testadas frente aos modelos COX-1 e COX-2. O composto LQIT/JF-96 (Z) apresentou o melhor score (86,50) para COX-1, sugerindo uma possível seletividade, já que o valor para COX-2 foi menor (72,59). Estudos in vitro avaliaram a citotoxicidade e a atividade leishmanicida frente às formas promastigota e amastigota de Leishmania amazonensis, utilizando o ensaio de MTT em macrófagos RAW-264.7 com concentrações entre 6 e 200 μg/mL. O controle positivo foi feito com a miltefosina. Os compostos LQIT/JF-77 (CC50 = 605,31 μM; IC50 = 56 μM e 63,9 μM para promastigota e amastigota; IS = 10,81 e 9,47) e LQIT/JF-84 (CC50 = 574,05 μM; IC50 = 81,37 μM e 50,52 μM; IS = 7,05 e 11,36) destacaram-se como os mais promissores em comparação aos demais compostos e à miltefosina (CC50 = 56,67 μM; IC50 para amastigota = 219,05 μM; IS = 0,25). Os resultados obtidos demonstram o potencial leishmanicida dos novos derivados tiazólicos sintetizados, evidenciando sua relevância para o desenvolvimento de terapias contra a leishmaniose.