Pesquisa de variantes digênicas em genes relacionados à herança autossômica dominante em pacientes brasileiros com calcificação cerebral familial primária - MEDEIROS, Rayssa Leal Borges de (2021)
A calcificação cerebral familial primária (CCFP), amplamente conhecida por doença de Fahr, é uma desordem neuropsiquiátrica ocasionada por variantes patogênicas nos genes SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, XPR1, MYORG ou JAM2. É caracterizada pela deposição ectópica de fosfato de cálcio principalmente nos gânglios da base, apresentando-se em padrão bilateral e simétrico. Pacientes com CCFP apresentam amplo espectro de sinais e sintomas, que incluem alterações motoras, cognitivas e psiquiátricas. Entretanto, é bem estabelecido que pacientes com essa doença apresentam alta heterogeneidade clínica inter e intrafamiliar, não identificando-se, ainda, a origem genética capaz de promover tal heterogeneidade. Porém, estudos recentes vêm mostrando que variantes em segundo gene (não associado à CCFP), foram identificadas em pacientes previamente diagnosticados com CCFP, promovendo nos indivíduos afetados um fenótipo complexo e heterogêneo. Nesse contexto, nosso estudo objetivou a pesquisa de variantes patogênicas em um segundo gene relacionado à CCFP e associado à herança autossômica dominante (SLC20A2, PDGFB, PDGFRB e XPR1). A coorte é composta por 13 pacientes brasileiros previamente diagnosticados com CCFP. Após a triagem por sequenciamento de Sanger, foram identificadas 25 variantes de nucleotídeos únicos (SNVs). O rs246391 (c.3137+4A>G), identificado em dois pacientes em heterozigose e dois em homozigose, se destacou por estar localizado próximo a um sítio de splicing. A análise in silico sugere que a variante altere o splicing e, consequentemente, a função proteica. Nosso estudo não conseguiu resultado significativo sobre a análise de expressão do transcrito. Entretanto, pela alta frequência populacional (MAF: 0.30) e por ser considerada benigna por banco de dados, acreditamos que esta variante não atue modulando as manifestações clínicas dos pacientes portadores das variantes. Assim, nosso estudo não identificou nenhuma variante patogênica em um segundo gene relacionado à herança autossômica da CCFP que esclareça tal complexidade fenotípica.