Design Estrutural, Síntese e Determinação da Atividade Anti-Trypanosoma cruzi para uma Nova Série de Ariloxitiossemicarbazonas - Oliveira, Ana Daura Travassos de (2013)
A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é uma infecção que causa aproximadamente 12 mil mortes a cada ano. O T. cruzi é susceptível às tiossemicarbazonas, e isso faz com que esta classe de compostos seja muito atraente para o desenvolvimento de drogas. Nesse trabalho é apresentado o planejamento estrutural, síntese e avaliação anti-T. cruzi de novas ariloxitiossemicarbazonas 9a-x. Para o planejamento dessa série foi utilizada a técnica de homologação, introduzindo-se um grupo espaçador entre o aril e a tiossemicarbazona. Os compostos foram obtidos em duas etapas, sendo a primeira a obtenção de ariloxicetonas 7a-x e a segunda, a condensação dessas com a tiossemicarbazida, obtendo assim as ariloxitiossemicarbazonas 9a-x. Variando os substituintes ligados ao anel aril, observou-se substituintes que mantêm ou aumentam a atividade anti-T. cruzi em comparação com o derivado não substituído. Com poucas exceções, os substituintes hidrofóbicos ligados ao anel fenil reforçaram a atividade, tal como bromo, fenil e fenóxi. Especificamente, foram identificadas tiossemicarbazonas que inibem a proliferação epimastigota e são tóxicas para tripomastigotas metacíclicas, sem afetar a viabilidade de esplenócitos de ratos, e mais importante, com uma potência semelhante ou superior ao benznidazol e o nifurtimox. As tiossemicarbazonas mais potentes foram avaliadas em culturas de células para inibir a atividade da cruzaína, contudo nenhuma inibição destas enzimas foi observada, sugerindo que os compostos funcionam por meio de outro mecanismo. Em conclusão, o design estrutural da série de ariloxitiossemicarbazonas sintetizadas 9a-x levou à identificação de novos potentes agentes anti-T. cruzi, tais como os compostos 9h, 9r e 9t, os quais inibiram muito a proliferação de epimastigotas e foram seletivamente tóxicas para tripomastigotas. Mecanisticamente esses compostos não inibem a cruzaína, mas induzem a morte das células T. cruzi por um processo necrótico.