Síntese e avaliação da atividade biológica dos novos derivados ariloxaetiltiossemicarbazônicos - SILVA JUNIOR, Lecilio Soares da (2014)
Proteases de Cisteína da família papaína (Clã CA, família C1) tem sido relacionadas como fator-chave na patogênese de várias doenças, entre as quais, o câncer, artrite, osteoporose e infecções microbianas. Isto posto, as enzimas dessa família constituem alvo potencial para o desenvolvimento de estratégias que possam levar ao desenvolvimento de novos fármacos para essas patologias. Várias dessas enzimas têm sido caracterizadas nas espécies de Leishmania, tais como a catepsina L (CPA e CPB) e catepsina B (CPC), as quais têm sido atribuídas o papel de fator de virulência, permitindo-lhes evitar e suprimir o sistema imune do hospedeiro. No câncer, observou-se que as catepsinas eram frequentemente reguladas positivamente, principalmente nos tumores mais agressivos, e sido implicadas em vários processos tumorais, como como proliferação, disseminação, degradação da MEC (Matriz Extra Celular), invasão, angiogênese e metástase. Os inibidores das proteases de cisteína que formam ligação covalente irreversível, embora muito potentes, apresentam uma fraca seletividade e seu perfil toxicológico permanece um problema, já dos inibidores contendo um grupo reativo do tipo reversível como a tiossemicarbazida e seus derivados, pode-se esperar que possuam um melhor perfil de segurança no que diz respeito à sua potencial aplicação como medicamento. Neste contexto foram sintetizados sete novos derivados Ariloxaetiltiossemicarbazônicos, através de uma rota sintética composta de três etapas: formação dos intermediários acetais, através de uma reação SN2 entre o bromo acetaldeído dietil acetal e os diferentes compostos fenólico substituídos em meio básico tendo sido utilizado o KI como catalizador, passando em seguida pela hidrólise dos mesmos e concomitantemente condensação com a tiossemicarbazida, sendo obtidos de forma satisfatória. A elucidação estrutural foi realizada através da análise dos dados espectroscópicos de RMN 1H, 13C e IV. Três compostos foram testados frente a forma promastigota da Leishmania amazonensis, apresentandoatividade leishmanicida dose dependente e superior a droga de referência, o Glucantime, o composto Lss2 mostrou-se quase duas vezes mais potente que a Pentamidina, uma droga utilizada nos casos de resistência a primeira. No teste da atividade antiproliferativa as sete substâncias foram testadas em linhagens de células tumorais numa concentração de 25μg/mL, exibindo uma potência citotóxica que variou de 35,5% a 100%, sendo mais sensíveis às linhagens consideradas de tumores mais agressivos, com o composto Lss7 apresentando atividade superior que a Doxorrubicina para todas as linhagens.