Caracterização físico-química, desenvolvimento e validação de metodologias analíticas de doseamento da nova entidade química 3-(4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/FZ4) - Silva, Keyla Emanuelle Ramos da (2012)
A esquistossomose mansonica, uma doença negligenciada, é considerada um grave problema de saúde pública no Brasil. Apenas dois medicamentos – Praziquantel e Oxamniquina - estão disponíveis para o tratamento desta doença. O Praziquantel é o fármaco de primeira escolha, no entanto sua toxicidade associada a casos já registrados de resistência do parasita leva a procura por novas alternativas terapêuticas. O 3-(4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/FZ4), é um derivado imidazolidinico, que apresentou resultados promissores no combate ao S. mansoni. No entanto, esta nova entidade química possui limitada solubilidade aquosa (S ˂ 1μg/mL) o que constitui um sério problema para o desenvolvimento de formas farmacêuticas. O presente estudo abrangeu a caracterização físico-química, estabilidade térmica e compatibilidade fármaco-excipiente por técnicas espectroscópicas (UV, IV, RMN, MEV e MS), temoanalíticas (DTA, DSC e TG). Bem como técnicas para análise a nível particular e de seus aglomerados respectivamente (DRX, e determinações de tamanho de partícula e área superficial), além de ferramentas analíticas como equação de Van't Hoff e modelo de Ozawa para a avaliação da cinética de decomposição térmica. Foi desenvolvido e validado o método analítico de doseamento do LPSF/FZ4 por espectrofotometria de UV-Visível, e foi realizado o estudo de solubilidade de fases do LPSF/FZ4 frente aos polímeros hidrofílicos polivinilpirrolidona (PVP) K-30, Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), PEG 4000, PEG 6000 e os surfactantes/emulsionantes laurilsulfato de sódio (LSS); Polisorbato 80 e Myrj 52®. Os resultados obtidos da avaliação físico-química do LPSF/FZ4 frente a diferentes técnicas permitiu caracterizá-lo do ponto de vista morfológico e químico. O protótipo apresentou-se com 98 % de pureza, com ponto de fusão em 228°C (ΔH= -178 Jg-1) apresentando pico endotérmico de fusão característico de uma forma cristalina que foi corroborado pela difração de raio-X onde revelou o padrão cristalino do fármaco, o qual também foi demonstrado pela eletromicrografia, como cristais aciculares bem definidos. O composto manteve-se termicamente estável até 320 ºC onde a degradação térmica ocorreu em um estágio entre 320 – 370 ºC com perda de massa em torno de 60%. Foi considerado um pó finíssimo com tamanho de particula entre 10 e 100 μm, bem como uma área superficial em torno de 5.2277 m²/g. No entanto, apresenta baixa solubilidade aquosa (0,01 mg/mL). Provavelmente devido a sua conformação estrutural apresentar fortes forças de atração interatômica. Com tudo, mostrou-se facilmente solúvel em acetona e acetonitrila. A equação Arrhenius e modelo de Ozawa mostrou um comportamento cinético de ordem um para a decomposição do protótipo, e um tempo de validade provisória calculado de quatro meses a 25°C. O estudo de compatibilidade evidenciou possíveis interações químicas entre o LSPF/FZ4 com a lactose e o polissorbato, ambas associadas à diminuição da estabilidade térmica do protótipo, com redução considerável da temperatura de degradação e de fusão. Os métodos desenvolvidos e validados apresentaram a confiabilidade requerida para um método analítico segundo a RE 899, de 2003, da ANVISA. No estudo de solubilidade de fases, o polímero hidrofílico e o surfactante/emulsionante que obtiveram o melhor desempenho foram o PVP K-30 e o polissorbato 80, respectivamente. Concluí-se que a realização de todas as análises utilizadas bem como o desenvolvimento e validação de um método analítico fornecem bases sólidas para que a nova entidade química possa vir a se tornar um medicamento, o que seria vir a ser uma nova alternativa terapêutica para a esquistossomose mansônica.