Uma molécula racionalmente desenvolvida eficaz em modelos animais de demência e com associação à transtornos psiquiátricos - Fronza, Mariana Gállio (2021)
Devido à alta taxa de falhas em ensaios clínicos avaliando fármacos para tratamento da Doença de Alzheimer (DA), têm se buscado formas de prevenção secundária, como o transtorno depressivo maior (TDM) que é considerado um importante fator de risco e possivelmente uma síndrome prodrômica. Entre as vias patológicas de sobreposição entre o TDM e a DA podem ser destacadas a produção excessiva do peptídeo amiloide (Aβ), respostas inflamatórias e oxidativas exacerbadas e ainda a disfunção em vias de neurotransmissão e plasticidade sináptica. Portanto, utilizando ferramentas bioinformática foi desenvolvido a molécula multialvo, 1-(7-cloroquinolino-4-il)-N-(4-metoxibenzil)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (QTC-4-MeOBnA) que possui afinidade com as enzimas β- secretase (BACE1), glicogênio sintase cinase 3β (GSK3β) e acetilcolinesterase (AChE). A partir disso, o objetivo da presente tese consistiu na avaliação da efetividade da molécula QTC-4-MeOBnA em camundongos modelo de DA e na sua associação com o TDM. O artigo 1 demonstra que a administração de QTC-4-MeOBnA (0,1 e 1 mg/Kg pela via intragástrica (i.g) durante 20 dias) protegeu do dano cognitivo induzido pela injeção intracerebroventricular (i.c.v) de estreptozotocina (STZ) (3 mg/kg), por modular a cascata amiloidogênica, GSK3β e acetilcolinesterase, sem exercer efeito nefro e hepatóxicos. O artigo 2 mostra que o tratamento com a QTC-4-MeOBnA (0,1 e 1mg/kg i.g por 7 dias) reverteu o efeito amnésico causado por escopolamina (1mg/kg pela via intraperitoneal (i.p) por 15 dias), o qual foi atribuído a modulação do sistema antioxidante mediado por Nfr2 e efeitos secundários em cascatas de apoptose e neuroplasticidade. Além disso, no artigo 3 o tratamento com QTC-4-MeOBnA (1mg/kg i.g) reverteu o dano de memória e processo neurodegenerativo induzidos pela injeção i.c.v de STZ (3 mg/kg), em decorrência da manutenção da integridade da bainha de mielina e estímulo a neurogênese mediada pelas vias Prox1/NeuroD1 e Wnt/β-catenina. A partir dos resultados previamente obtidos, o artigo 4 evidencia que a administração de QTC-4-MeOBnA (1mg/kg i.g, durante 3 dias) possuiu a capacidade de reverter o comportamento tipo-depressivo e déficit cognitivo induzidos por lipopolissacarídeo (250 μg i.p, durante 7 dias), mediado pelo efeito anti-inflamatório na via do NF-κB e consequente manutenção da permeabilidade hematoencefálica, redução do dano oxidativo e polarização da microglia. Por outro lado, o manuscrito 1, avaliou o efeito direto da QTC-4-MeOBnA (0,1 - 50μM) em modelos de células neuronais transgênicas para a DA e sua capacidade de modular o metabolismo de Aβ e tau mediado pela inibição da enzima BACE1 e GSK3β, respectivamente. Ainda, no manuscrito 2 foi constatado que o tratamento com QTC-4-MeOBnA (1mg/kg i.g durante 45 dias) exerceu efeito tipoantidepressivo e protegeu do dano de memória em camundongos triplo transgênico (3xTg) para a DA, através da modulação da produção de Aβ e hiperfosforilação da tau, neuroinflamação e integridade sináptica. Com o objetivo de explorar esse mecanismo, o manuscrito 3 mostra que a administração de QTC-4-MeOBnA (1mg/kg i.g durante 3 dias) reverteu alterações neuropsiquiátricas e declínio cognitivo induzidos pela injeção i.c.v de peptídeo Aβ (400 pmol/ camundongo), por modular a atividade da enzima monoamino oxidase e o dano oxidativo. Por fim, o manuscrito 4, revisa os efeitos subjacentes da BACE1, GSK3β e AChE no processo neuroinflamatório, disfunção metabólica/oxidativa e ainda na integridade e plasticidade sináptica, com o intuito de discutir os resultados obtidos ao longo desse projeto. Portanto as evidências apresentadas sugerem o efeito translacional da QTC-4-MeOBnA como um promissor alvo terapêutico para a DA e ainda para suas manifestações neuropsiquiátricas, incluindo o TDM, as quais podem anteceder o declínio cognitivo e de memória, podendo ser visionado como uma estratégia de prevenção secundária com a capacidade de desacelerar o processo neurodegenerativo.