O composto 2-(((3-trifluorometil)fenil(selanil)metil)-2,3-diidrobenzofurano apresenta eficácia terapêutica em um modelo de doença de Alzheimer esporádica induzido por estreptozotocina em camundongos

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Hall, Tácia Katiane
• Orientador(a): Bortolatto, Cristiani Folharini
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Pelotas
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Bioprospecção
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Selênio; Diidrobenzofurano; Neuroinflamação; Estresse oxidativo; Doença neurodegenerativa
• Área do conhecimento CNPq: CIENCIAS EXATAS E DA TERRA
• Link de acesso: http://guaiaca.ufpel.edu.br/xmlui/handle/prefix/18881

A doença de Alzheimer (DA) é uma condição neurodegenerativa progressiva caracterizada por déficits cognitivos e alterações bioquímicas. Neste contexto, compostos com potencial antioxidante e anti-inflamatório têm sido investigados como estratégias terapêuticas. Este estudo investigou os efeitos do composto 2-(((3- trifluorometil)fenil(selanil)metil)-2,3-diidrobenzofurano (TFSeB) em um modelo experimental de DA esporádica induzido pela administração central de estreptozotocina (STZ) em camundongos Swiss machos. Os animais receberam STZ nos dias 1 e 3 do protocolo (dose cumulativa: 3 mg/kg, intracerebroventricular, i.c.v.) e foram submetidos ao tratamento com TFSeB (1 and 5 mg/kg, via intragástrica, i.g.), memantina (controle positivo, 10 mg/kg, i.g.) ou veículo ao longo do experimento. Parâmetros comportamentais, bioquímicos e moleculares foram avaliados para compreender os possíveis mecanismos protetores envolvidos. Para a análise da memória, foram realizados o teste do labirinto em Y, de reconhecimento de objetos e de esquiva passiva. A atividade locomotora foi avaliada por meio do teste do campo aberto. Após a eutanásia, estruturas cerebrais (hipocampo, hipotálamo, cerebelo e/ou córtex pré-frontal) foram coletadas para a determinação de biomarcadores de estresse oxidativo, incluindo substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), espécies reativas de oxigênio (EROs), níveis de nitrato/nitrito (NOx) e grupos sulfidrilas não-proteicos (NPSH), além da atividade das enzimas monoamina oxidase B (MAO-B) e acetilcolinesterase (AChE). Foram também realizadas análises hipocampais de RT-qPCR para investigar a possível expressão de genes associados à neurodegeneração, como fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), proteína BAX pró-apoptótica, proteína BCL-2 antiapoptótica, glicogênio sintase quinase 3 beta (GSK-3β), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fator nuclear kappa B (NF-κB), interleucina 6 (IL-6), fator nuclear relacionado ao fator eritroide 2 (NRF2), catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD). Além disso, o peso corporal, glicemia e os marcadores bioquímicos de toxicidade hepática e renal foram avaliados neste modelo, sendo esses dados complementados por análises in silico de farmacocinética e toxicidade do composto TFSeB, bem como por um estudo de toxicidade oral aguda em camundongos. Os resultados deste estudo demonstraram que a administração de STZ comprometeu significativamente a memória dos animais e promoveu alterações bioquímicas associadas ao estresse oxidativo, neuroinflamação e desequilíbrio na neurotransmissão. O tratamento oral com TFSeB reverteu diversos dos danos observados, promovendo a restauração da memória sem comprometer a locomoção dos animais (resultados que foram validados pelo emprego de memantina) e protegendo contra alterações deletérias ex vivo intimamente associadas a processos neurodegenerativos. A melhora nos parâmetros bioquímicos e moleculares pelo TFSeB em animais expostos à STZ sugere um efeito protetor do composto, possivelmente mediado pela redução do estresse oxidativo e da neuroinflamação, além da modulação de vias associadas à neuroplasticidade. Os dados in silico, que sugerem boa biodisponibilidade e potencial de penetração no sistema nervoso central, e a ausência de toxicidade oral aguda em camundongos, somados à ausência de toxicidade relacionada à sua exposição repetida, reforçam seu potencial translacional. Em conjunto, os principais achados indicam que o TFSeB apresenta efeitos terapêuticos promissores em um modelo murino de DA e relativa segurança, posicionando-se como um candidato relevante para futuras investigações voltadas ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a DA.