Importância do estudo de desordem intrínseca de proteínas para a genética psiquiátrica : receptor de dopamina D4 e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade como modelo - Rodrigues, Luciana Tovo (2014)
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais prevalentes na infância e adolescência, caracterizando-se por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Um dos genes mais estudados na susceptibilidade do transtorno é o Receptor de Dopamina D4 (DRD4). A maior parte dos trabalhos concentra-se em um polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR) no terceiro éxon, sendo o alelo de sete repetições considerado o de risco para o desenvolvimento do TDAH. Apesar de esse polimorfismo apresentar resultado positivo em meta-análises, os resultados observados até o momento são conflitantes. Uma das possíveis hipóteses para explicar essa inconsistência é a heterogeneidade alélica determinada por variações de ponto internas ao VNTR, uma vez que o excesso de variantes raras nessa região já foi associado ao TDAH. O VNTR codifica uma porção da terceira alça citoplasmática do Receptor de Dopamina D4, que apresenta grande conteúdo de desordem intrínseca de proteínas. Regiões desordenadas de proteínas são caracterizadas pela ausência de estruturas secundária e/ou terciária estáveis. Essas regiões são alvos preferenciais de modificações pós-traducionais, apresentam grande número de sítios de interações assim como de degradação e estão associadas a mecanismos que exigem sinalização rápida e precisa. Sua regulação no ambiente celular é alvo de rigoroso cuidado para evitar interações indesejadas. Dessa maneira, alterações moleculares que afetem a regulação de sua expressão e degradação, bem como que alterem sítios de interação ou de modificação pós-traducionais podem levar a um funcionamento celular sub-ótimo, determinando patologias. Doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e câncer já foram associados a um grande conteúdo de proteínas com longas regiões de desordem intrínseca, no entanto não existem informações sobre as doenças psiquiátricas. No presente estudo foi analisada a função de proteínas intrinsecamente desordenadas em transtornos psiquiátricos utilizando duas abordagens. A primeira envolveu a análise da região do VNTR do DRD4 no intuito de compreender a contribuição do número de repetições e de variantes raras nessa região para o fenótipo do TDAH em amostras clínica e populacional. O possível papel das mutações considerando o conceito de desordem de proteínas foi avaliado posteriormente. A segunda abordagem envolveu as estimativas da proporção e da função de proteínas com longas regiões de desordem associadas a quatro transtornos psiquiátricos (esquizofrenia, TDAH, transtorno bipolar e transtornos do espectro autista) e identificadas por meio de estudos de varredura genômica e de genes-candidatos. O sequenciamento do VNTR revelou um excesso de variantes raras no alelo de sete repetições em indivíduos com TDAH quando comparados com controles. Resultados similares foram observados na amostra populacional, sugerindo que a heterogeneidade alélica pode estar contribuindo para a associação entre o gene DRD4 e o TDAH. A contribuição de variantes não-sinônimas foi significante em ambas amostras e a predição de funcionalidade das mutações indicou potencial papel na fosforilação, interação e degradação do receptor. A análise de regiões de desordem intrínseca revelou que transtornos psiquiátricos apresentam um alto conteúdo de proteínas com essa característica, principalmente as envolvidas em neurodesenvolvimento. Dessa maneira, o presente trabalho indicou que o estudo de proteínas intrinsecamente desordenadas é relevante para o entendimento da neurobiologia das doenças psiquiátricas e para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para as mesmas.