Caracterização de fenótipos comportamentais induzidos por cetamina e modulação por antipsicóticos em peixes-zebra - Becker, Sofia Zanini (2025)
O peixe-zebra (Danio rerio) tem se consolidado como um modelo relevante para o estudo da esquizofrenia, em razão da conservação de vias neuroquímicas e da possibilidade de avaliações comportamentais em larga escala. Esse organismo permite a investigação de parâmetros sociais e locomotores relacionados a sintomas positivos e negativos do transtorno. Entretanto, a limitada eficácia clínica dos antipsicóticos frente a sintomas negativos e cognitivos, associada às frequentes falhas de novos fármacos em ensaios clínicos de fases avançadas, evidencia uma lacuna translacional significativa. Nesse contexto, torna-se imprescindível o refinamento das abordagens pré-clínicas, seja por meio da utilização de compostos clinicamente validados para melhor compreensão dos testes comportamentais, seja pelo fortalecimento da validade externa mediante comparações entre espécies. Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de antipsicóticos na modulação de alterações comportamentais induzidas pela cetamina em peixes-zebra adultos. Para isso, investigou-se, em experimentos independentes, os efeitos de sete antipsicóticos de uso clínico: clorpromazina, haloperidol, sulpirida, amisulprida, aripiprazol, clozapina e olanzapina. Após a exposição aos antipsicóticos em três diferentes concentrações, os animais foram expostos agudamente à cetamina — um antagonista não competitivo de receptores de glutamato do tipo NMDA usado como ferramenta farmacológica para induzir fenótipos comportamentais relevantes à esquizofrenia em animais de laboratório. Imediatamente após a exposição aos fármacos, os peixes foram submetidos a dois ensaios comportamentais em sequência: o teste de preferência social (SPT) e o teste de tanque aberto (OTT). Os resultados demonstraram que a cetamina reduziu de maneira consistente a preferência social e aumentou a locomoção no SPT, reproduzindo características semelhantes aos sintomas negativos e positivos da esquizofrenia. Por outro lado, a diminuição do tempo de imobilidade foi observada somente em três dos sete experimentos independentes, e resultados conflitantes foram observados para a velocidade máxima. Já no OTT, a cetamina aumentou o número de rotações e a distância percorrida em quatro dos sete experimentos, e para os demais desfechos os resultados foram ainda menos robustos e até mesmo conflitantes. Dentre os antipsicóticos avaliados, o aripiprazol e a clorpromazina atenuaram a hiperlocomoção induzida pela cetamina no SPT. Os demais fármacos exibiram efeitos limitados ou ausentes, ou até mesmo potencializaram o efeito da cetamina. Os achados indicam que o SPT apresenta maior robustez e confiabilidade para a detecção de fenótipos comportamentais induzidos por cetamina em peixes-zebra, quando comparado com o OTT. Embora a cetamina tenha induzido déficits sociais consistentes e reprodutíveis no SPT, são necessários estudos adicionais para confirmar o potencial e esclarecer a relevância translacional desse teste em peixes-zebra na pesquisa pré-clínica e na busca por novos tratamentos para a esquizofrenia.