Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral em linhagem MCF-7 de derivados benzisoxazois - Vilanova, Fernanda Nunes (2021)
O carcinoma mamário é a doença com maior mortalidade entre mulheres no mundo. A necessidade de tratamentos mais eficazes com menos efeitos colaterais tem incentivado a pesquisa de fármacos mais potentes e seletivos. O planejamento lógico de fármacos implica na criação e alteração de compostos visando alcançar resultados farmacologicamente relevantes. Essa abordagem envolve a identificação de substratos e substituintes com base na estrutura do alvo molecular, com foco em compostos heterocíclicos, como o núcleo 1,2-benzisoxasol, que desempenham um papel essencial no desenvolvimento de novos medicamentos e na melhoria das propriedades farmacêuticas. Este núcleo é valorizado por sua versatilidade estrutural e tem sido estudado em relação à atividade antitumoral, agindo como agonista de REβ com efeito antiproliferativo. Dessa forma, o presente estudo identificou, através de testes in silico, possível ação em receptores de estrogênio (alvo importante utilizado em terapias hormônio dependente). A rota sintética utilizada para a ciclização desse núcleo foi uma reação do tipo Barbier-Grignard. Os perfis de predição farmacocinético e de alvo biológico de 19 estruturas foram consideradas satisfatórias quanto aos parâmetros druglikeness e farmacocinéticos, entre elas 12 estruturas foram filtradas por docking para as quais foi estabelecido protocolo de síntese. Todos os intermediários de reação foram sintetizados e otimizados. A ciclização, etapa final, via reação tipo Barbier-Grignard se mostrou eficiente para obtenção de estruturas simples como 3-fenil-1,2-benzisoxazol (81 % de rendimento) e não demonstrou o desempenho esperado quando o meio reacional possui reagentes com substituintes mais complexos, sendo eles importantes para buscar aumento de interação do composto planejado com receptores fisiológicos, via acepção/doação de ligação de hidrogênio. Portanto, o trabalho apresenta uma promissora síntese convergente de ciclos 1,2-Benzisoxazol. Contudo, ainda se faz necessária a otimização das condições reacionais deste protocolo, visto que estruturas mais complexas acabam inviabilizando a ciclização do núcleo em compostos com maior grau de substituição. Para o 1,2-benzisoxazol avaliado quanto a viabilidade celular em MCF-7, não houve citotoxicidade até 100 μM.